药学资料 处方前研究

药学资料 处方前研究内容摘要：

药学资料 处方前研究 第二章处方前研究 (立标3814039526 述一 、 定义：药物制剂处方前的制剂设计工作 (称处方前工作或处方前研究 )：为了设计一个有效 、 安全和稳定的药物制剂 ， 在处方设计前 ， 进行的了解和测定药物理化性质 ， 研究药物与各种有关辅料之间可能发生的相互作用等所有有关的工作。 处方前工作一般是在一个化合物经过药理和临床前生物药剂学筛选且结果良好后进行的。 二 、 处方前研究的意义和目的：为选择和设计合适的给药途径 、 药物剂型 、 处方 、 工艺和质量控制提供依据 ， 使药物制剂达到安全 、 有效 、 稳定 、 应用方便和质量可控的目的。 三 、 药物制剂设计： 确定给药途径和剂型：根据处方前工作研究和治疗需要 ， 结合各项临床前研究工作 ， 确定给药的最佳途径 ， 选择合适的剂型。 优化处方工艺：根据所确定的剂型的特点 ， 选择合适于剂型的辅料或添加剂 ， 通过各种测定方法考察制剂的各项指标 ， 采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。 一个药物从合成到最后上市的大致过程：药理活性的筛选初步药理学及分析方法研究处方前工作处方与制备工艺研究临床研究申报工作其中处方前工作在整个研制过程中占有重要地位。 四、处方前研究一般内容和过程：药物 （ 全新药物 ） 化学结构研究 光谱及色谱特征研究 多晶型及光学异构体研究 溶解性研究 稳定性研究 分配性质研究 溶出速度 （ 动物药动学研究 ） 粉体学性质研究 辅料相互作用研究 参考资料比较研究 确定及修改处方设计及工艺设计方案药物 （ 现有药物 ） 资料调研 分析方法选择 针对目标剂型及制剂的特别项目研究 确定及修改处方及工艺设计方案。 第二节 药物主要理化性质的测定一、溶解度和 ） -对弱酸性药物 pH=AB对弱碱性药物 pH=H+ 通过不同 己知 B和 测任何 解离型和解离型溶解度之和）。 有助于选择药物合适的盐。 预则盐的溶解度和 二 ） 0 的酸 （ 或碱 ）被中和时的 用滴定法测定。 对于在水中很难溶的药物 （ 如有些胺类 ） ， 如乙醇 ） 中进行滴定 ， 以不同浓度的有机溶剂 （ 如 5 、 10 、15 、 20 ） 进行 ， 将结果外推至有机溶剂为 0 时 ， 即可估算出水中的 （ 三 ） 溶解度测定：1、 平衡溶解度测定：溶剂有水 ， 2、 定不同 时药物的溶解度。 作 溶解度 S非解离型溶解度 （ B）+解离型溶解度 （ 其中解离型浓度 （ 可用 二 、 溶出速度（ 一 ） 原料药体外溶出：恒定表面法 ， 50500特性溶出速度常数（。 dc/D/中 如果 C（ C1 mg其吸收不受溶出速度的限制。 （ 二 ） 制剂的溶出速度 :按药典方法依法测定。 有转篮法和浆法等。 溶出介质有水 、 可加入表面活性剂 （ 如十二烷基硫酸钠 ） ，可加入的有机溶剂是乙醇 、 丙二醇 、 甘油 、聚乙二醇等。 二 、 分配系数油相中的药物浓度P _水相中的药物浓度例如辛醇水，氯仿水测定方法 :用 1得平衡时 2，水相中的剩余药量 1=晶型（ 一）定义和意义 : 药物常存在有一种以上的晶型 (晶格排列 )，称为多晶型。 稳定型、亚稳定型或不稳定型。 多晶形物的化学成分相同，晶格结构不同，某些物理性质（如密度、熔点、溶解度和溶出速度等）不同。 亚稳定型熔点低，溶解度大，溶出速度快 亚稳定型或不稳定型 稳定型不过转变时间不一，有的几分钟，有的需几年。 （ 二 ） 多晶型研究方法1、 溶出速度法2、 红外分析法4、 差示扫描量热法 （ 和 差 示 热 分 析 法(、 热台显微镜 当加热到相转变点时 ， 晶体出现双折射现象和外表的改变。 （ 三 ） 多晶型药物制剂中可能出现的问题1、 结晶析出或结块：液体剂型中沉淀出来。 注射用醋酸可的松混悬剂结块。 2、 生物利用度下降。 如氟氢泼尼松植入剂。 3、 晶型转变4、 化学稳定性差。 无定形青霉素 四、吸湿性 定义： 药物从周围环境空气中吸收水份的性质称为吸湿性 （。 吸湿程度：药物的性质 ， 环境相对湿度 （ ）的大小。 药物 以下贮存。 泡腾制剂 0 制备和贮存。 测定方法：将药物置于已知相对湿度的环境中（ 贮于具有饱和盐溶液的干燥器中 ） 进行吸湿性试验 ， 一定时间达到吸湿平衡后 ， 测定吸水量 （ 增重 ）。 表 一些药物的吸湿性药物水中溶解度（ 湿性(在 含水 )吩噻嗪 不吸湿苯佐卡因 吸湿磺胺噻唑 吸湿氯霉素 100%待因 吸湿氢醌 吸湿烟酰胺 1000 不吸湿盐酸普鲁卡因 1000 不吸湿巴比妥 100%比妥钠 100%巴比妥 <不吸湿苯巴比妥钠 90%妥英 100%妥英钠 90% 、 粉体学性质（ 一 ） 粒度和粒度分布：显微镜法 、 筛析法 、沉降法和电感应法等。 （ 二 ） 孔隙率：压汞孔度计测定 制剂 孔隙率。 汞挤入孔隙中所需压力 P的 ) 为表面张力 ， 为接触角。 六 、 稳定性研究（ 一 ） 影响因素1、 光 :4000上光线下进行2、 温度 : 40 、 60、 803、 湿度 :3090 二 ） 物理化学稳定性测定 （ 预测有效期 ）1、 液体药剂：用化学动力学方法进行加速试验 ， 预测有效期。 2、 固体和半固体制剂： 40 和 75 加速三个月预测有效期。 第三节 药物与辅料相互作用和配伍的研究一 、 固体制剂配伍研究 方法：药物和辅料混合 ， 胶塞封蜡密闭于小瓶。 室温和 55 ， 一定时间 （ 如 2星期 ）。 检测：物理性质 ， 如结块 、 液化 、 变色等 ，外设药物和辅料单独试验组。 二、液体制剂配伍研究 最稳定 附加剂对稳定性影响第四节 药物制剂的优化设计一 、 概述（ 一 ） 优化参数：描述制剂特性的参数 (如溶出度 )为应变量 (效应 )。 决定制剂特性的因素 (如辅料的用量 )为自变量 (因素 )。 （ 二 ） 优化过程： 选择可靠的优化设计方案； 根据实际数据建立数学模型； 应用建立的模型进行优化 ， 获得各因素的最佳水平。 （ 三 ） 优化技术的优点1、 省时 ， 降低成本2、 提高优化产品设计的可靠性 提高和保证最终产品的质量。 （四）优化技术方法1、常用的优化方法正交试验设计（ 匀设计单纯形优化法效应面优化法 (拉氏优化法2、药学专业的工作 把握因素及水平 安排设计 分析处理结果，得到正确的结论。 二 、 均匀设计 （ 均匀设计表：符号 Un( 均匀设计使用表： 每个均匀设计表都配有一个使用表 ，指出不同因素数应选择哪几列以保证试验点分布均匀。 优化试验： 根据水平数选均匀设计表 ， 再根据因素数和均匀设计使用表确定试验安排。 试验结果采用多元回归分析 、 逐步回归分析法得多元回归方程。 通过求出多元回归方程的极值即可求得多因素的优化条件。 目前已有均匀设计程序 ， 用程序进行试验设计和计算 ，更快捷和方便 1110）列n 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101 1 2 3 4 5 6 7 8 9 102 2 4 6 8 10 1 3 5 7 93 3 6 9 1 4 7 10 2 5 84 4 8 1 5 9 2 6 10 3 75 5 10 4 9 3 8 2 7 1 66 6 1 7 2 8 3 9 4 10 57 7 3 10 6 2 9 5 1 8 48 8 5 2 10 7 4 1 9 6 39 9 7 5 3 1 10 8 6 4 210 10 9 8 7 6 5 4 3 2 111 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11S 列数2 1 73 1 5 74 1 2 5 75 1 2 3 5 76 1 2 3 5 7 107 1 2 3 4 5 7 108 1 2 3 4 5 6 7 109 1 2 3 4 5 6 7 9 1010 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101110）的使用表n:试验次数 ; S:因素数例如 2因素 11水平的试验应选用 1110）表，表中共有 10列，根据 1110）使用表，应取 1， 7两列安排试验。 若有 4因素应取 1， 2， 5， 7列进行试验。 第五节 新药研究申报内容新药研究及申报需按 药品注册管理办法 一、化学药品注册分类1、未在国内外上市销售的药品：（ 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（ 2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（ 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（ 4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（ 5）新的复方制剂；（ 6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在。