药理学－人工合成抗菌药

药理学－人工合成抗菌药内容摘要：

药理学－人工合成抗菌药 人工合成抗菌诺酮类药物一 概述第一代 萘啶酸（ 1962，已弃用）第二代 吡哌酸（ 1973）第三代 （含“ F”）1990年前上市 诺氟沙星（ 1979） 培氟沙星环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星第四代曲伐沙星（肝毒，停生产） 莫西沙星 克林沙星1990年后上市 氟罗沙星 洛美沙星 左氧氟沙星托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星西他沙星 吉米沙星替马沙星 （可致肾衰、肝脑毒性）格帕沙星 （心血管毒性）欧美已撤出市场二 共同特点1、抗菌作用（ 1）抗菌谱广： G+、 氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）（ 2）作用机制独特（抑 与其他抗菌药无明显交叉耐药性（ 3） 药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，通透性较好，体内分布广4、不良反应较少三 化学结构与作用关系母核： 43位均有 . 6位引入氟原子可增强抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性， 8位引进第二个氟原子，可进一步提高肠道吸收，延长半衰期丙沙星）或噁嗪基团（氧氟沙星）可扩大抗菌谱，增强对衣原体、支原体及分支杆菌（结核杆菌与麻风杆菌等）的抗菌活性，噁嗪环还可提高水溶性，使药物在体内不被代谢，以原形经尿排泄。 3. 7位引进哌嗪环可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作用（如诺氟沙星），哌嗪环被甲基哌嗪环取代（如培氟沙星），则脂溶性增加，肠道吸收增强，细胞的穿透性提高，半衰期延长。 8位 ):8位引入氟后 ,会增强药物的光敏反应 ,如被甲氧基取代 ,则光敏反应降低 枢神经系统毒性 (7位 )四 抗菌作用（第三代）1、抑菌谱广肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球 强；绿脓（环丙、氧氟）G+菌：金葡、链球 敏感分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感氟喹诺酮类属于广谱杀菌药2、机制：（ 1）抑制细菌 2）抑制细菌 拓扑异构酶 G+）干扰 乳动物的是 拓扑异构酶 因此不良反应较小）细菌直径 12 1000 成超螺旋结构装配在菌体内（回旋酶） 能量转换， 亚单位药性：存在交叉耐药，有增长趋势机理回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性 （通道蛋白的改变或缺失） 菌体内药浓 主动排出机制五 药动学吸收：口服吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率 >80%分布：组织穿透性好，分布广。 可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度代谢与排泄：差异较大（见表）六 临床应用敏感菌感染1、泌尿生殖道感染： 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等 显效2、肠道感染：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3、呼吸道感染：（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感 染4 、结核：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）5 、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙6 、其他：骨髓炎、关节感染五官科感染、伤口感染化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）七 不良反应1、 胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、 腹内不适（发生率 35%）2、 中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（ ， 可逆。 可能是药物阻断了 受体所致3、 过敏反应 药疹、红斑、 光敏性皮炎 （尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、 其他 可能引起骨关节病（动物实验），儿童大剂量应用可致关节痛。 孕妇、哺乳期避免用。 跟腱炎 、 肝肾功能异常、心脏毒性、眼毒性八 禁忌及药物相互作用1、 H 2受体阻断药及 低其生物利用度，避免同服2、与非甾体抗炎药合用 厥的发 生率 3、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用4、不宜用于儿童、孕妇和授乳妇女及有精神病或癫痫病史者九 常用药物特点诺氟沙星（ 哌酸）第一个含“ F”喹诺酮类545%，血浓度较低主用于 肠道、尿路感染 ，亦可用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染，疗效一般环丙沙星（ 为 60%80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。 抗菌作用：对 强：如大肠、痢疾、流感、绿脓等，对产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及 肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗 嗪酸）倍，分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等治疗伤寒及抗 乐必妥）1、为氧氟沙星的左旋异构体2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的 2倍3、不良反应少洛美沙星（ 点： 1、生物利用度高（ 90100%）2、抗菌活性同氧氟沙星3、 长，存在 1次 /光敏反应发生率较高氟罗沙星（ 氟沙星）特点： 1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支、衣原体强2、体内抗菌活性强，（ 氧氟、环丙）3、生物利用度高（近 100%）4、 长， 1次 /似氧氟，去 厌氧菌，支、衣原体感染司帕沙星（ 氟沙星）特点： 1、抗菌活性及抗菌谱（ 1）对 G+菌作用强（葡萄球、链球 环丙），对 耐甲氧西林金葡菌）高浓度抑制（ 2）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效2、 长（ 17.6 h）， 1次 /用（ 1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌（ 2）支原体、衣原体感染（ 3）第二线抗 良反应 光敏性皮炎第四代喹诺酮类莫西沙星（ 林沙星（ 点： 1、对 氧菌具有高活性，优于环丙2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟3、对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （ 效第二节 磺 胺 类 药 物1935磺胺药 是 1935年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药 ,其 基本结构是 对氨基苯磺酰胺 ， 其对位氨基游离才有抗菌活性， 磺酰胺基上的 活性增强 、 作用时间延长。 一 分 类1、用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（ 10 h）：磺胺异 噁 唑（ 4次 /4次 /10h）：磺胺嘧啶（ 2次 / 唑（ 2次 />24 h ）：磺胺多辛（ 1次 /3于肠道感染的磺胺（难吸收）柳氮磺吡啶（ 、外用磺胺 磺胺米隆（ 磺胺醋酰（ 胺嘧啶银（ R 24 1 3 C O O 唑对氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶 菌谱 较广（多数 G+、 感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏： 肠、痢疾、变形、肺炎 、布鲁、流感、伤寒（ 绿脓（ 眼衣原体疟原虫（ 效： G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体磺胺类药物属广谱抑菌药选择： 脑膜炎球菌 伤寒 疟原虫（麻风、结核） 绿脓三 作用机制抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成由于磺胺类的化学结构与 氨苯甲酸 )相似，能与 氢叶酸 )合成酶，使 而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖。 嘌呤、嘧啶二氢喋啶+氢叶酸一碳转移酶合成蛋白质二氢叶酸合成酶外源性叶酸（人及动物） 磺胺类砜类（ -）-）（ 1）酶提高识别力 与磺胺亲和力 （ 2）细菌改变代谢途径：自身制造 加酶量，利用外源叶酸等1、抗菌谱广。 2、毒性低。 3、首剂加倍。 4、耐药性（交叉）。 多数细菌有 能自己合成亲和力比 000意事项 磺胺药与二氢叶酸合成酶的亲和力较 此应 首剂加倍 脓液和坏死组织中含大量的 可降低磺胺药的疗效，普鲁卡因可分解为 也减弱磺胺药的作用，故 有必要排脓并避免伍用普鲁卡因五 耐药性 较易产生 ,磺胺药之间有交叉耐药性 机制 ：合成过量的 内过程 于全身性感染的药物，口服后吸收迅速而完全， 4小时达高峰；而难吸收药物，在肠道内浓度高，可用于肠道感染。 收后全身各组织和体液均可分布，在血中以两种形式存在：(1)游离型（有抗菌作用）(2)结合型（丧失作用，不透过血脑屏障，不易从肾排出）但磺胺药与血浆蛋白结合率不同，其中磺胺嘧啶的血浆蛋白结合率较低，在脑脊液中浓度较高，所以为治疗流脑的首选药之一 胺主要在肝内代谢 ,主要是磺胺乙酰化 ,乙酰化的磺胺 ,可丧失抗菌作用 ,且乙酰化物溶解度降低 ,在肾小管中尤其尿液呈酸性时易析结晶，损害肾脏。 肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。 七 临 床 应 用1、流脑 首选 抗菌效力强 ,血清蛋结合率低 ,脑脊液浓度高 ) ， 选氯霉素、第二、三代头孢菌素2、呼吸道感染 选用中、短效如 路感染 菌作用强 ,口服吸收快 ,排泄快 , 尿中浓度中 ,溶解度大 ,乙酰化率低 )4、肠道感染 溃疡性结肠炎 痢 用（ 1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤者强、刺激性小、兼有收敛作用）（ 2） 眼部感染 无刺激性、穿透力强）6、疟疾预防 疟片 2号： 胺嘧啶）八 不良反应1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以 1）多饮水：大于 d 尿量、 药浓（ 2）碱化尿液（ 预防结晶尿（ 3）老年、肾功能不全慎用2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史3、造血系统：粒细胞 ，血小板 ，再障，缺 化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻5、。