计算药学第5章（第1，2，3次课的课件，第1，2，3次课讲到第73张幻灯片了，计算药物分析）

计算药学第5章（第1，2，3次课的课件，第1，2，3次课讲到第73张幻灯片了，计算药物分析）内容摘要：

计算药学第5章（第1，2，3次课的课件，第1，2，3次课讲到第73张幻灯片了，计算药物分析） 第 5章 分析测试中的质量保证1、 质量管理体系和质量保证 2、 对照品和标准物质3、 分析采样理论 4、 分析方法的验证5、 杂质分析的指导原则（其中 2、 4节为 重点小节）药品质量的重要性药物作为一种特殊的商品，其质量直接关系到人民的生命安全和健康水平相关新闻数据显示，全国每年有 20万人死于药品不良反应齐二药的亮甲菌素注射液事件安徽华源的“欣弗”事件花样年华葬于“欣弗”质量管理体系和质量保证 质量保证和质量控制 质量保证是个综合过程，涉及到人员、技术、管理等各个方面。 国际上经过数百年工业大生产及其质量管理的实践，从早期的个人检查把关，到 50年代的统计质量管理和近年来的全面质量管理阶段，在各个行业中已经逐步形成了比较完整和成熟的质量管理体系。 品的生产、贮存、运输、销售和使用都必须严格按照这些法令性文件进行全面质量控制和质量保证的科学管理。 控制图是经常使用的质量评定技术之一。 最常用的控制图是用同一标准方法对同一标准样品测试 20次以上，求出其平均值和标准偏差 s,在坐标纸上以为 ± 2 ± 3次标绘实验点并连成线，即得到控制图。 得到控制图以后，日常分析中用标准物质测试的结果如落到控制限以外，就说明 找出原因，并采取措施纠正后重新用标准物质校正。 如果我们每次测定均重复 1 次，即可获得 1 对均值和极差数据，对 20 对以上的数据就可分别按各对数据的平均值和极差计算其总平均值和总极差 R ，然后分别计算平均值和极差的控制限和警戒限，标绘得到 控制图；用相近方法也可计算每个样品多次测试的标准差，用标准差代替极差绘制控制图。 对实验室联合测试的结果经常用双样本尤登图进行评价。 取两个不同的样品 (x 和 y) 送到各个实验室分别测试，其结果用直角坐标纸标绘，计算 x 和 y 的平均值，通过 x 和 y 的平均值分别在图上作垂直线和水平线，将图分成 4 个象限，则这 4 个象限分别表示测量结果的四种可能：两次都高，两次都低， x 高 y 低和 x 低 y 高。 ( a ) 正常 ( b ) 有系统误差 图 7 - 2 双样本尤登图 对照品和标准物质 2、 对照品和标准物质不确定度的发展不确定度在国际的发展1927年海森堡仔细分析了微观物理体系的实际行为，提出了指定和测量这类变量所能达到的准确度存在一个基本极限，称之为不确定度关系1963年美国国家标准局提出定量表示不确定度的建议1980年国际计量局作出 实验不确定度的规定建议书 向各国推荐了不确定度的表达原则，使不确定度在计算上有了共同基础，也使各种计量不确定度的说明有了共同语言，对不确定度的表示方法取得了国际的同一1993年由 测量不确定度表示导则 （ 这是一个应用性指南，在不确定度的术语定义、概念、评定方法和报告时的表达方式上都做出了更进一步的统一规定不确定度在我国的发展1986年中国计量科学研究院发出不确定度应用方法的通知，规定在基准标准研究中，在测量和检定工作中，应采用不确定度作为误差的数字指标。 1999年国家计量技术监督局发布了技术规范 测量不确定度评定与表示 ，作为国家标准公布施行误差与测量不确定度二者既有联系，又有着本质的区别。 误差理论是测量不确定度基础，测量不确定度是经典的误差理论发展和完善的产物。 误差是客观存在的测量结果对被测量真值的偏差，是无法准确得到的，测量不确定度与人们对被测量的认识程度有关，是由人们经过分析和评定得到的，可以对测量结果作出定量评定。 有可能测量结果的误差很小，但由于认识不足，而认为不确定度很大；也有可能误差较大，由于分析估计不足，相反给出偏小的不确定度不确定度与误差测量误差 测量不确定度定义 反映测量结果偏离真值的程度 反映测量结果的分散性程度来源 随机效应和系统效应 随机性和模糊性表示符号 非正即负 恒为正值获得途径 通过约定真值获得估计值 由实验、资料、经验评定分类 随机误差、系统误差、粗大误差 误差分量的代数和 平方和之后开根结果修正 可用系统误差估计值修正结果 不能对结果进行修正结果说明 属于给定的测量结果 属于合理赋予被测量的任意值自由度 无 作为不确定度评定是否可靠的指标置信概率 无 需按置信概率给出置信区间测量不确定度的重要性已经得到广泛的认识，一个完整的定量分析结果应该包含不确定度信息，它是定量分析结果的重要组成部分，是评价分析结果可信度的重要参数。 此外，测量方法的不确定度在方法学研究等方面也能提供有益的指导，如提供分析过程主要误差的来源信息、解决方案等。 化学测量不仅要给出测量过程中所使用的各种参考标准的不确定度，而且要给出测量结果的不确定度药品检验工作中的作用 对照品及标准品数据的标注 物理化学常数测定的结果（吸光系数、折光率等） 样品测定结果的表示中央药品检验所做的工作。 测量不确定度的估算过程开始 说明被测量识别不确定度源组合现有数据包含的不确定度源进行简化量化通过组合的组分量化剩下的组分将不确定度组分转化为标准偏差复核计算合成不确定度计算扩展不确定度结束标准不确定度的 正平方根就表示 的分散性。 称为样本标准差或实验标准差。 测量结果的标准不确定度为(11)( k计算合成标准不确定度符号 说明 x 标准不确定度 u (x)相对标准不确定度 u (x)/x 5置信概率，包含因子 采用 2 ：最终结果表示为：该样品的水分含量为：（ % )()()()()(22222222水分水分终点终点水分水分样样水水 0 析采样理论 采样的重要性 采样是分析测试工作的笫一步。 分析的过程是通过样本研究总体性质的过程，测试结果的误差和采样误差密切相关。 当分析测量的不确定度降低到样本不确定度的 1 3或者更少时，没有必要再进一步提高分析测试的精密度。 根据误差传递理论，结果误差要取决于精密度最差的单次测量度，仅仅提高单次测量的精密度常常是没有意义的。 但人们常常花大力气研究如何改善分析方法的精密度，而忽略了采样方法的正确性。 采样方法 采样方法应选取尽可能少的样本而使获结果最大程度地反映被研究总体的特征。 对于不同类型的分析对象，取样的具体操作一般都有行业规定的方法。 如药品的分析取样，在国家药典附录和 药品生产管理规范实施指南 中都有明确的规定。 数理统计方法是正确采样的理论依据。 概述 为了保证分析测试结果的可靠性和准确性，必须要有分析方法的标准化和规范化。 世界各国和一些国际组织都十分重视分析方法的标准化和规范化。 如国际标准化组织（）下设近二百个技术委员会，每年都颁布若干新的标准方法，每五年都对已经有的标准方法修订一次；美国官方化学家协会（）已经研究并颁布了数千种官方标准分析方法； 由各国政府组织的药典委员会颁布收载的医药品规格标准即药典是具有法律效力的药品国家标准。 对标准方法以及科研工作中建立的方法都应有一定的方法和数据证实其可靠性和可行性。 这是所建立的方法能被同行重复和验证，发表以后能被他人应用，得到普及，具有实用价值的重要基础。 为了保证分析测试结果的可靠性和准确性，必须对建立的方法进行系统科学的验证( 方法学研究 在医药行业 , 最早提出对药品检验分析方法进行验证的是美国药典。 美国药典从 1990年版起增加了一个附录“法定方法的验证 (of。 按照该项附录的规定，任何一个新方法的建立或改进，都必须有足够的理由说明其必需性，和有足够的资料证明其可靠性和可行性，并经过标准程序的证实，其目的就是把药品检验方法的建立和改进标准化，以保证方法的准确可靠。 新药质量研究的有关规定 现行版药典及 有关文件1. (. 药典附录 : 药品质量标准分析方法验证3. 药典附录 : 杂质分析指导原则5. 药品注册管理办法 (2002号文 +附件 1、 2）6. 人用药品注册技术要求国际协调会（ 用药物注册技术要求国际协调会议( 1991年建立 )筹备 : 国际协调小组（ 1989年建立，美国、欧洲、日本1 不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。 美国在 30年代发生了 磺胺醑剂 事件， 本政府在 50年代才开始对上市药品进行注册；欧盟在 60年代发生 反应停 （ 案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。 于是，许多国家在六、七十年代分别制定了 产品注册的法规、条例和指导原则。 为了严格管理药品 ,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成了 药品的注册制度。 随着制药工业趋向 国际化 并寻找新的全球市场，各国药品注册的 技术要求 不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要 长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。 因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化的问题”提到议事日程上来了。 不同国家对药品注册要求各不相同 ，这不仅不利于病人在药品的 安全性、有效性和质量 方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。 由 美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在 1990年发起建立 美、日、欧开始了双边对话，研讨协调的可能性，直至 1989年在巴黎召开的国家药品管理当局会议（ ，才开始制定具体实施计划。 此后三方政府注册部门与国际制药工业协会联合会（ 系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议可能性。 1990年 4月欧洲制药工业联合会（ 布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业部门参加的国际会议，讨论了 立了。