生物制药工艺学－蛋白多肽药物

生物制药工艺学－蛋白多肽药物内容摘要：

生物制药工艺学－蛋白多肽药物 多肽类药物分类：多肽激素垂体多肽激素 促皮质素（ 促黑激素（ 脂肪水解激 素（ 催产素（ 加压素 （ 下丘脑激素 促甲状腺激素释放激素（ 生长素抑制激素（ 促性腺激素释放激素（ 状腺激素 甲状旁腺激素（ 降钙素（ 岛激素 胰高血糖素 胰解痉多肽胃肠道激素 胃泌素、胆囊收缩素促胰酶素（ 肠泌素、肠血管 活性肽（ 抑胃素（ 缓激肽、 腺素、胸腺肽、胸腺血清因子多肽类细胞生长调节因子表皮生长因子（ 转移因子（ 心钠素（。 含有多肽成分的其它生化药物骨宁、眼生素、血活素、氨肽素、妇血宁、脑氨肽、蜂毒、蛇毒 、 胚胎素、 助应素、神经营养素、胎盘提取物、花粉 提取物、脾水解物、肝水解物、心脏激素等。 多肽类药物分类：蛋白质激素垂体蛋白质激素 生长素（ 催乳激素（ 促甲状腺素（ 促黄体生成激素（ 促卵泡激素（ 促性腺激素 人绒毛膜促性腺激素（ 绝经尿促性腺激素（ 血清性促性腺激素（ 胰岛素及其他蛋白质激素胰岛素，胰抗脂肝素，松弛素，尿抑胃素。 血浆蛋白质 白蛋白，纤维蛋白溶酶原，血浆纤维结合蛋白（ ,免疫丙种球蛋白，抗淋巴细胞免疫球蛋白，s 病免疫球蛋白，抗 血友病球蛋白，纤维蛋白原，抗凝血酶 ，凝血因子 ，凝血因子。 蛋白质类药物分类蛋白质类细胞生长调节因子干扰素 、 、 （ ,白细胞介素 1 7（ 神经生长因子（ 肝细胞生长因子（ 血小板衍生的生长因子（ 肿瘤坏死因子 (集落刺激因子 ( 组织纤溶酶原激活因子 (促红细胞生成素(骨发生蛋白（ 粘蛋白 胃膜素、硫酸糖肽、内在因子等。 胶原蛋白 明胶、阿胶等碱性蛋白质 硫酸鱼精蛋白蛋白酶抑制剂 胰蛋白酶抑制剂凝集素 一个重复添加 般自 端合成。 合成方法 ： （ 1）液相合成（ 2）固相合成（ 1963年 立，并因此获 1984年获诺贝尔化学奖） 产素 （ 9953年 合成促肾上腺皮质激素 （ 39963年 中国科学家合成了胰岛素 （ 51965年多肽合成的主要步骤氨基的保护和羧基的活化羧基的保护和氨基的活化接肽和去保护基氨基保护基苄氧羰基 强酸脱除叔丁氧羰基（ 三氟乙酸（ 除9 碱脱除多肽的固相合成 (（ 1978年改进的方法，避免了强酸处理）原料选择上 清 破碎 提取沉 淀变性 复性蛋白质纯化蛋白质药物纯度 活性鉴定合格不合格精品发 酵 生物 组织原料选择提取纯化 根据目的蛋白与杂质之间的差异进行纯化。 方法有：1） ） 子形状和大小 的不同进行纯化，其方法有1）凝胶过滤 2）超滤法3） 离心法 4）解度 不同进行纯化，其方法有：a)盐溶与盐析法 b）结晶法c）离性质不同 进行分离：能专一性 不同进行纯化：亲和层析法、溶剂系统中分配 不同进行纯化：择性吸附 的性质进行纯化：他特殊性质 提取液中的物质十分复杂，目的蛋白浓度较稀。 方法选择原则 ： 低分辨能力到高分辨能力，而且负荷量较大为合适。 相同性质的纯化方法一般不重复使用。 纯化方法顺序先后的安排上要考虑到有利于减少工序，提高效率。 每一步骤方法的优势进行综合评价每一个分离纯化步骤方法的好坏，除了从分辨本领和重现性二方面考虑外， 还注意方法本身的回收率的高低。 纯化方法选择指南猪胰岛素牛胰岛素赖脯人胰岛素（礼来公司、速效 冬胰岛素 （诺和诺德公司、速效 甘精胰岛素 (安万特公司、长效 胰岛素 （ 30 ; ; ;21 ; ;D 胰岛素六聚体（ 目前临床使用的胰岛素来源动物胰脏来源胰岛素半合成胰岛素修饰后得到人胰岛素重组 效胰岛素、长效胰岛素1921年 岛素 ，开创了人类胰岛素治疗的历史。 1926年 效 动物胰岛素1970 单组分胰岛素70年代末 胰岛素 正式上市。 90年代至今 功研发上市，包括超短效和长效人胰岛素类似物。 动物来源的胰岛素 （ 28种）药品名称 生产企业 药品名称 生产企业 I (I I (I I (I I ( (I I (合成来源的胰岛素 （ 5种）药品名称 生产企业0/30 0/30 27种）药品名称 生产企业 药品名称 生产企业S S 0/30 0/50 0/30 5/25 0/50 0/30 （ 0/30 R 0/30 R R 通化东宝1998年 12月研制出中国第一支基因重组胰岛素“甘舒霖”甘舒霖 ® 规重组人胰岛素注射液甘舒霖 ® 精蛋白重组人胰岛素注射液甘舒霖 ® 300/70混合重组人胰岛素注射液（ 30%常规重组人胰岛素和 70%低精蛋白重组人胰岛素 ）2. 深圳科兴苏泌啉 规重组人胰岛素注射液苏泌啉恩 精蛋白重组人胰岛素注射液3. 徐州万邦万邦林 规重组人胰岛素注射液万苏林 猪胰岛素制剂胰岛素国内主要生产厂家其他 （持有药品注册证）西医科大学制药厂、上海第一生化制药厂、武汉生化制药厂 等临床用胰岛素分类普通胰岛素：从动物胰脏中提取人胰岛素传统中长效胰岛素长效人胰岛素类似物速效人胰岛素类似物非注射胰岛素传统中长效胰岛素制剂低精蛋白锌胰岛素： 胰岛素、鱼精蛋白和锌的结晶。 例： 礼来公司， (肠杆菌 )诺和诺德， (酒酵母 )胰岛素锌混悬液 ：精蛋白锌胰岛素与常规胰岛素的混悬液例： 礼来公司， 0/70 (30%常规胰岛素， 70%精蛋白锌胰岛素 )0/50诺和诺德， 0/700/50缺陷 ：于温度过冷或过热导致胰岛素再玻璃瓶壁沉淀，丧失活性速效胰岛素特点： 起效快，皮下注射后 15分钟起效。 达峰快，注射后 15分钟起效， 30 60分钟达到药效高峰。 药效维持时间短，大约在 3小。