生物制药工艺学－糖类药物

生物制药工艺学－糖类药物内容摘要：

生物制药工艺学－糖类药物 糖科学蛋白核酸糖类糖类药物的分类单 糖 糖的衍生物 多糖低聚糖葡萄糖、果糖、氨基葡萄糖、维生素 芽糖、乳糖、乳果糖6,6素 等照其来源不同来分）多糖在细胞内的存在方式 游离型 结合型 :糖蛋白，如人参多糖、黄芪多糖等 脂多糖， 如胎盘脂多糖、细菌脂多糖等。 多糖类药物的药理活性抗氧化调节血糖血脂抗辐射损伤抗溃疡调节免疫功能抗病毒抗突变抗衰老抗肿瘤抗凝血国内已经上市的多糖药物产品名称 生产单位 产品类别 适应症香菇多糖 金陵药业股份有限公司福州梅峰制药厂中药 恶性肿瘤的辅助治疗灵孢多糖注射液 北京协和药厂 化学药品 用于治疗神经官能症、多发性肌炎、皮肌炎、萎缩性肌强直与进行性肌营养不良以及因免疫功能所致的各种疾病。 紫芝多糖片 江西大茅制药有限责任公司中药 用于神经衰弱，白细胞和血小板减少症，电离辐射及职业性造血损伤及肿瘤患者放、化疗后白细胞下降等症。 猪苓多糖注射液 中国中医科学院实验药厂中药 调节机体免疫功能，对慢性肝炎、肿瘤有一定疗效人参多糖注射液 沈阳双鼎制药有限公司 中药 增强机体免疫功能，可克服肿瘤化疗和放射治疗引起的副作用。 注射用灵杆菌多糖 保定三九济世生物药业有限公司中药 用于各种原因引起的白细胞减少症，乙型肝炎及急慢性盆腔炎等疾病的辅助治疗多糖蛋白片 福州海王金象中药制药有限公司化学药 用于白细胞减少症 ,传染性肝炎 ,神经衰弱等症的辅助治疗云芝多糖胶囊 上海复星朝晖药业有限公司 化学药 肿瘤辅助治疗黄芪多糖 天津华隆医药保健品有限公司 中药 广泛应用于各种病毒，细菌性疾病的防治粘多糖的特点粘多糖 ：是指含有氨基糖与糖醛酸或它的衍生物的多糖。 粘多糖在结构上的 特点 ：复双糖 单位构成，在此双糖单位中包括一个 种糖醛酸 ,即： 两种氨基己糖 ，即：氨基 加成分 ，如半乳糖等粘多糖的连接方式粘多糖在组织中与蛋白质连接方式： 1. 在木糖和丝氨酸之间的一个 O - 糖苷键 2. 在 N - 乙酰氨基半乳糖与丝氨酸（或苏氨酸）羟基之间的一个 O - 糖苷键 3. 在 N - 乙酰氨基葡萄糖和天冬酰胺基之间的一个 N - 氨基糖残基的键 甲壳素软骨素4常指糖基的组成，糖基排列顺序，相邻糖基连接方式，异头物构型，糖基有无分 支，分支的位置与长短以及糖基上羟基的取 代情况 等 二级结构：指多糖骨架的形状，即多糖骨架链间以氢键结合所形成的各种聚合体 三级结构：在二级结构的基础上进一步卷曲或折迭，或是两链双螺旋排列而形成的一特定的构象 四级结构：是相同或不同多糖的协同结合，通过非共价键结合形成的聚合体 高级结构（空间结构或称立体结构）：指二四级结构，实际上多指二、三级结构 C . 多糖的四种立体结构B 型：屈曲状螺旋结构 （空心螺旋或三股 绳状螺旋）C 型：皱纹型带状D 型：柔顺的弯曲A 型：可拉伸的带状结 构（单股螺旋）. 多糖立体结构改变引起活性改变A ：单股螺旋，无抗瘤活性B ：三股螺旋，具有抗瘤活性 （如香菇多糖，裂褶菌多糖，茯苓多糖衍生物 ）（如茯苓多糖）13131313131多糖的构效关系1 多糖的高级结构与生物活性的关系 2 多糖的分支度及其侧链与生物活性的关系 3 多糖的分子量与活性的关系 右旋糖苷： 万 20 万。 红细胞聚集。 4 万红细胞解聚，治疗血栓。 4 多糖中的取代基与生物活性的关系 乙酰基：改变多糖的定向性和横次性 硫酸基：抗凝血 抗病毒（包括抗艾滋病病毒） （ 1 ） 多糖本身结构 ( 均一多糖 ) （ 2 ） 分子量 （ 3 ） 硫酸基团的含量 多糖分离纯化的一般方法原料 提取 除蛋白透析 沉淀粗品 纯化肝素的结构含硫酸基的酸性粘多糖三硫酸双糖与二硫酸双糖以 2： 1比例在分子中连结。 三硫酸双糖中是 硫酸双糖中是 分子量不均一 ，有高中低三类不同分子量组成，平均分子量 12000± 6000，从 3000 易溶于水 ，不溶于乙醇、丙酮等有机溶剂，其游离酸在乙醚中有一定溶解性。 含硫酸基和羧基，呈 强酸性 ，为聚阴离子。 在碱性条件稳定。 肝素生产工艺1. 盐解离子交换生产工艺猪肠粘膜【提取】P H 9 . 0 , 5 0 5 5 , 2 附】714 树脂树脂吸附物【洗涤】1 . 4 m o l / L N a C 脱】3 m o l / L N a C 淀】乙醇粗品肝素【溶解】1 % N a C l , p H 1 . 5滤液【脱色】p H 1 1滤液【沉淀】乙醇肝素钠精品2. 酶解离子交换生产 工艺猪肠粘膜【酶解】胰浆， N a C 8 . 5 ， 40 45 p H 6 . 5滤液【吸附】D 2 5 4 树脂P H 7 . 0 ， 5涤】2 m o l / L N a C 2 m o l / L N a C 脱】5 m o l / L N a C l3 m o l / L N a C 淀】乙醇肝素生产工艺已经实用化接近实用化设想阶段“糖链” 三种使用途径直接使用 糖链作为 国 抗凝固剂“ 下一代的化妆品糖医药品（ 扰素等糖链修饰促红细胞生成素“ （ 美国 本麒麟啤酒公司临床试验中）新一代蛋白质医药糖链修饰胰岛素、抗体医药等治疗流行性感冒用药“达米福尔”“利连扎”抗癌药候补自身免疫疾患治疗药稳定化半乳糖凝集素 (等新型诊断药抗病毒药 抗菌药抗癌药（抑制癌转移药等） 糖链作为工具使用（使用途径 ）糖链作为标靶使用（使用途径 ）糖链的生产理论上可以生产任何一种结构的糖链。 但是 ， 从成本和时间角度考虑 ， 合成链长的糖链并不现实。 只要确立了工业合成工艺过程就可以大量生产只要材料成本便宜 ， 就有可能便宜地 、 大批量地得到糖链利用微生物生产糖链及糖链复合体的方法 ， 只要确立了菌种和培养方法 ， 就有可能便宜地 、 大批量地得到糖链。 协和发酵公司正在开发利用基因重组微生物的发酵技术基于克隆的糖转移酶的基因 ， 利用其表达系统合成的糖转移酶把糖分子连接起来。 作为酶法可以在各种合成工艺中使用。