新药研发思路与药学医学基础－人体解剖生理学课件-傅继华,李运曼

新药研发思路与药学医学基础－人体解剖生理学课件-傅继华,李运曼内容摘要：

新药研发思路与药学医学基础－人体解剖生理学课件-傅继华,李运曼 2016/11/16药学医学基础与新药研发2016/11/16药学医学基础与新药研发目录药学医学基础研究的主要内容新药研发的临床前药理毒理指导原则药学医学基础在新药研发中的应用、地位和作用新药研发中的 充内容）2016/11/16主要内容：1/16一、药学医学基础研究的主要内容人体解剖学与生理学药 理 学病 理 学主 要 内 容实 验 方 法与现代医学的关系2016/11/体解剖学与生理学一、药学医学基础研究的主要内容研究人体机能活动规律的科学，阐述机能活动发生的原理、条件和人体机能整体性及其与环境变化的对立统一关系，认识人体整体及各部分机能活动的规律。 人体生理学人体解剖生理学是研究人体各部正常形态结构和生命活动规律的科学。 它由人体解剖学和人体生理学二部分组成，人体生理学是以人体解剖学为基础，但又能促进解剖学的发展，二者既有分工又有密切联系，人体解剖生理学在医学领域，它是一门重要的基础课程，任务是揭示人体各系统器官的形态和结构特征，各器官、结构间的毗邻和联属，为进一步学习后续的医学基础课程和临床医学课程奠定基础。 人体解剖学2016/11/16生理学研究的三个水平一、药学医学基础研究的主要内容研究细胞内微小结构的功能及各种物质分子特殊的化学变化过程。 如细胞膜分子结构和生理功能，肌丝的生理功能等。 研究各器官及系统生理活动的规律及其影响因素。 如心脏的功能，化学物质对离体心脏的影响。 研究完整的各器官及系统生理活动的规律及影响因素。 如整体条件下的一般药理实验。 整体生理学器官生理学细胞分子生理学2016/11/16一、药学医学基础研究的主要内容人体解剖学与生理学 ：研究人体各部分正常形态结构和生命活动规律的科学，由 人体解剖学 和 人体生理学 两部分组成，前者研究人体各部分正常形态结构，后者研究人体生命现象或生理功能。 人体生理学以人体解剖学为基础，又促进解剖学的发展，二者既有分工又联系密切，可分为两门学科来学习，也可合并为一门课程。 人体解剖学 人体生理学2016/11/16一、药学医学基础研究的主要内容生理学实验是在人工控制的条件下观察某一生理过程产生的机制及其因果关系。 实验往往会给机体带来损害，因此常采用动物实验。 从进化论看，人和动物特别是 哺乳动物 有许多相似的基本结构和功能，但若忽视人体特点，简单地将动物实验资料应用于人就可能发生错误。 因此要了解实验种类、实验结果及可能的推论。 实验方法：2016/11/16一、药学医学基础研究的主要内容急性实验法离体器官或组织实验法：从活的（麻醉或击昏）动物身上取出待研究器官或组织，置于近乎生理环境中进行实验和观察，如蛙心灌流实验。 活体解剖实验法： 在动物失去知觉（麻醉或去大脑）而仍存活的情况下进行实验，如动物血压实验。 生理学实验慢性实验法以完整健康而清醒的机体为对象，在外界环境尽量保持自然的条件下，对某种功能进行研究，可进行长期实验观察。 如：动物的长期毒性试验。 2016/11/16一、药学医学基础研究的主要内容蛙心灌流蛙心插管心室心房左主动脉动脉圆锥1/16人体解剖学与生理学和现代医药学的关系人体解剖学和人体生理学都是现代医药学的基础，二者合并而成的人体解剖生理学与药学专业的其他基础课程（如生物化学、药理学）关系密切，互相促进。 药学工作者在寻找新药和新剂型，研究药物药理、毒理作用时，解剖生理学是必不可少的专业基础理论之一；而在研究实践过程中，又不断对解剖生理学提出新的课题，从而推动其理论的发展。 一、药学医学基础研究的主要内容2016/11/16药理学药物毒理学药代动力学药效学一、药学医学基础研究的主要内容以生理学、生化与分子生物学、病理学等为基础，是一门指导临床合理用药并为新药研发中药物的有效性、安全性评价提供理论与实验基础的桥梁学科。 理学任务： 阐明药物作用机制，改善药物质量（提高疗效、降低毒性），开发新药，发现药物新用途，探索细胞生理生化及病理过程。 研究对象： 主要是机体，属于广义的生命科学范畴，包括三方面内容。 2016/11/16一、药学医学基础研究的主要内容究药物对机体的两重性，即药物的不良反应，对生命有机体的有害作用。 研究药物不可避免地导致的机体局部或全身的病理学改变，甚至引起不可逆损伤或致死作用，阐明有害作用的发生机制、结果及危险因素。 包括新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药等。 药物毒理学药代动力学即“药物代谢动力学”(研究药物的体内过程，即机体如何处理药物。 应用动力学原理与数学方法，定量描述药物的体内动态变化，各种途径进入人体的药物的吸收、分布、代谢和排泄，即证代谢产物的结构、药效或毒性，为新药合成、结构改造和筛选服务。 药效学即“药物效应动力学”(研究在药物作用下，机体细胞功能如何发生生理生化与分子生物学的改变。 2016/11/16一、药学医学基础研究的主要内容药代动力学研究实验方法：临床前药代动力学试验药物毒理学研究急性毒理试验： 大耐受量组合给药的药代动力学研究示新药在动物体内的动态变化规律，阐明药物吸收、分布、代谢和排泄等过程的动力学特征，根据数学模型提供动力学参数，初步判断是否具有进一步开发研究的必要，参与先导化合物的初筛，为药理学、毒理学、药效学、临床试验和临床合理用药提供参考资料。 组合给药的药代动力学研究体内药动学的筛选虽然可以获得口服或注射给药后重要的药代参数，但筛选比较费时，样品和试验动物消耗量大，研发经费高。 因此， 盒式给药法 (又称组合给药技术，即给动物同时服用几种药物，按常规取样时间取血，运用 程的体外预测方法面对大量化合物，除对其进行体内药代动力学研究外，更多的药物在设计之初就进行体外预测，利用药物理化性质常数和体外渗透、代谢等实验预测化合物的药代参数，为进一步的结构改造和体内实验提供数据参考，粗筛待选化合物。 长期毒性试验大鼠、狗等 14d 360d 毒性试验，蓄积性毒性试验及耐受性试验、迟发性神经毒性试验等。 特殊毒理学方法致突变，生殖毒性，致癌，药物依赖性，毒物药代动力学试验。 2016/11/16药理学是以生理学、生物化学、病理学等为基础，为指导临床各科合理用药提供理论基础的桥梁学科。 药理学阐明药物作用机制、改善药物质量、提高药物疗效、开发新药、发现药物新用途并为探索细胞生理生化及病理过程提供实验资料。 药理学有助于生命科学的进步，寻找新药，开发祖国医药学遗产，促进祖国医药学的发展。 一、药学医学基础研究的主要内容药理学和现代医学的关系2016/11/16一、理学（ 门用自然科学方法，研究疾病的病因、发展机制、形态结构、功能和代谢等方面的改变，揭示疾病的发生、发展规律，阐明疾病本质的医学学科。 由于病理学诊断被视为 最具权威性 的 最终诊断 ，而在疾病诊断中占有重要位置。 另外，病理学吸收了当代分子生物学的最新研究方法和成果，使其观察从器官、细胞水平深入到亚细胞、蛋白及基因水平，在医学科学研究中也占有重要地位。 基础医学形态结构功能作用代谢改变临床医学临床症状体态体征疾病诊断转归结局桥梁学科2016/11/16一、药学医学基础研究的主要内容研究材料：患病人体、实验动物、组织培养、细胞培养等活检(检(脱落细胞学 ( 织细胞培养动物实验实验方法基本研究方法之一局部切取获得病变组织复制人类疾病模型采自人或动物体内组织采集病变处脱落细胞，涂片染色2016/11/16病理学因其性质和任务，长期被喻为 “ 桥梁 学科 ” 、 “ 权威诊断 ” ，充分表明了它在医学，特别是临床医学中不可替代的位置。 病理学是基础医学与临床医学之间的桥梁，病理学诊断在医学诊断中具有权威性，临床医学中症状、体征的解释，新病种的发现和预防，敏感药物的筛选，新药研制和毒副作用等都离不开病理学的鉴定，其在医学科研中也占有重要地位。 一、药学医学基础研究的主要内容病理学和现代医学的关系2016/11/161、药理毒理研究资料综述。 2、主要药效学试验资料及文献资料。 3、一般药理研究的试验资料及文献资料。 4、急性毒性试验资料及文献资料。 5、长期毒性试验资料及文献资料。 6、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。 7、致突变试验资料及文献资料。 8、生殖毒性试验资料及文献资料。 9、致癌试验资料及文献资料。 10、动物药代动力学试验资料及文献资料。 中药、化学药物及生物制品申报资料：二、新药研发的临床前药理毒理指导原则2016/11/16对于 生物制品 ，应追加：免疫毒性和 /或免疫原性研究资料及文献资料；复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 二、新药研发的临床前药理毒理指导原则2016/11/16三、药学医学基础在新药研发中的地位和作用售后调研临床研究新药有效性推荐临床剂量人体安全性多中心临床试验不良反应上市监测疗效考察临床前研究质量控制稳定性标准工艺路线理化性质系统药理研究急、慢性毒性观察作用谱及毒性反应 药物安全有效 长期广泛监测（ 、 、 期） ( 期 )药研发过程对于具有 选择性药理效应的药物，临床试验前还需测定动物体内的药动学。 2016/11/16三、药学医学基础在新药研发中的地位和作用 期 期 期 期内容 初步临床药理学 治疗作用初步评价 疗效和安全性确证 上市后应用研究和人体安全性评价样本量 (例 ) 2000000康成年 患者 患者方法 开放、基线对照 随机盲法对照 随机盲法对照时间 数月 数月 0% 33% 25%期临床试验参数比较2016/11/16三、药临床前药理毒理研究主要药效学试验特殊安全性研究（过敏. 溶血. 刺激性）复方制剂多成分的相互影响试验一般药理试验急性毒性试验长期毒性试验致突变试验生殖毒性试验致癌试验动物药代动力学试验依赖性试验11 项2016/11/16三、药学医学基础在新药研发中的地位和作用临床前毒理学研究的目的和意义 ：通过动物实验来确立出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官及损伤的可逆性，安全剂量及安全范围。 通过上述资料，预测临床用药的可能毒性，并制定防治措施；推算临床研究的安全参考剂量和安全范围。 新药临床前毒理学研究（非临床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性，为新药 临床用药的安全性 提供试验依据，并为 临床毒副反应监测 提供重要信息。 2016/11/16三、药学医学基础在新药研发中的地位和作用药学医学基础机构人员 仪器设施 料档案 学医学基础的地位和作用批管理法规人体生理学人体解剖学解剖生理学临床前安全药物毒理细胞生化药理学药代动力学体内代谢产物结构生物转化药物新用途产物药效多。