抗恶性肿瘤药－药理学课件－吴宏

抗恶性肿瘤药－药理学课件－吴宏内容摘要：

抗恶性肿瘤药－药理学课件－吴宏 第一单元生理学基础知识123【 学习目标 】领会细胞增殖周期及抗恶性肿瘤药的不良反应；描述抗恶性肿瘤药的作用机制及联合应用。 识别抗恶性肿瘤药的分类及代表药物；第一节 抗肿瘤药的基本作用与药物分类一、抗恶性肿瘤药分类 现有的抗恶性肿瘤药可根据药物化学结构和来源、药物作用的生化机制、药物作用的周期或时相特异性进行分类。 （一）根据药物化学结构和来源分类 1烷化剂：氮芥类，乙撑亚胺类等； 2抗代谢物：嘌呤、嘧啶、叶酸类似物； 3抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、放线菌素等； 4抗肿瘤植物药：长春碱、喜树碱、紫杉醇等； 5. 激素：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等及其拮抗药； 6. 杂类：铂类化合物和酶等。 （二）根据抗肿瘤作用的生化机制分类 1干扰核酸 (成（抗代谢药）：如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等； 2直接破坏 氮芥、环磷酰胺； 3干扰转录过程阻止 放线菌 D、柔红霉素 4影响蛋白质合成：如长春新碱、紫杉醇类； 5影响体内激素平衡，抑制肿瘤：如己烯雌酚、氟羟甲酮。 （三）根据药物作用的周期或时相特异性分类 1. 周期非特异性药物 如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等； 2. 周期特异性药物 如抗代谢药物、长春碱类药物等。 二、抗恶性肿瘤药作用基础（一） 干扰核酸生物合成 药物分别在丌同环节阻止核酸的生物合成和利用，属于抗代谢药。 （二）干扰蛋白质合成不功能 药物可干扰微管蛋白聚合不解聚间的平衡、干扰核糖体的功能或影响氨基酸供应。 （三）嵌入 药物可嵌入 扰转录过程，从而阻止 于四） 影响 直接破坏 而影响 五）影响激素平衡 通过影响激素平衡从而抑制激素依赖性肿瘤。 三、抗恶性肿瘤药的丌良反应 多数抗肿瘤药选择性丌高，在抑制和杀伤肿瘤细胞的同时，对正常人体增殖旺盛的组织器官也有损害作用。 丌同类型的药物，产生的丌良反应及轻重程度也丌一样，但有许多是共同的： 1对造血骨髓系统的抑制，表现为细胞数、血小板数减少，甚至粒细胞、红细胞数减少，导致出血倾向、贫血、感染等。 长春新碱、博莱霉素较少骨髓抑制。 2胃肠道毒性：（ 1） 恶心、呕吐：烷化剂用后较早出现，为药物及代谢产物刺激延脑催吐化学感受区所致，可用中枢性镇吐药治疗。 （ 2）消化道粘膜损害：口腔炎、咽喉炎、粘膜水肿、腹泻等，严重者可使消化道出血，出现黑便。 烷化剂较少见，抗代谢药较多见。 3皮肤及毛发损害：（ 1）荨麻疹：红斑、浮肿。 博莱霉素多见。 （ 2）色素沉着：氟脲嘧啶、环磷酰胺多见。 （ 3）脱发：多数抗恶性肿瘤药物都能引起丌同程度的脱发，烷化剂多见。 4. 肺部毒性：肺间质纤维蛋白渗出、纤维化、呼吸困难、咳嗽等。 博莱霉素、环磷酰胺多见。 5. 心脏毒性：如多柔比星引起退行性病变和心肌间质性水肿，三尖杉酯碱致心率加快、心肌缺血等。 红霉素及丝裂霉素较少见。 6. 肝、肾、膀胱毒性：巯嘌呤、甲氨蝶呤可致肝肿大，黄疸，肝功能下降；环磷酰胺可致急性出血性膀胱炎； L门冬酰胺酶可致肾小管坏死。 7. 神经系统：长春新碱可导致植物神经功能紊乱、反射性下降； L门冬酰胺酶可引起大脑功能异常，如精神错乱、谵妄等。 8. 免疫抑制：许多抗肿瘤药物能抑制和杀伤免疫细胞，使机体抵抗力下降引起继发感染或第二原发恶性肿瘤等。 9. 其他：如博来霉素诱导内热源释放可导致发热。 少数病人有生殖功能障碍如丌育、致畸等。 第二节 常用抗恶性肿瘤药一、 抗代谢药（一）叶酸拮抗药甲氨蝶呤（ 氨蝶呤通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸，而四氢叶酸是嘧啶、嘌呤生物合成的必需物质，所以最终减少了 使细胞死亡。 临床主要与其他化疗药物联合用于治疗急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、头颈部癌和膀胱癌，也可用于中枢神经系统白血病。 不良反应常见骨髓抑制、胃肠道毒性、脱发、皮疹和红斑、肾毒性、肝毒性、肺毒性、中枢神经系统毒性等。 （二）嘧啶拮抗药氟尿嘧啶（ 5尿嘧啶在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷后，与胸苷酸合成酶及 烯四氢叶酸结合形成三重复合物，使脱氧尿苷酸不能生成脱氧胸苷酸，因而 终使细胞死亡。 临床主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部癌等。 局部应用治疗皮肤过度角化症和表皮基底细胞癌。 常见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、厌食、胃肠道及口腔黏膜溃疡、脱发、骨髓抑制。 长期全身给药可见“手足综合征”，表现为手掌和足底部红斑及脱屑。 阿糖胞苷（ 糖胞苷在细胞内脱氧胞苷激酶作用下转化为三磷酸胞苷。 可抑制 可直接掺入 还抑制胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。 临床主要与硫鸟嘌呤及 成人的急性非淋巴细胞性白血病特别有效。 主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻和严重的骨髓抑制。 偶见肝功能障碍。 大剂量应用或鞘内注射可引起癫痫或精神状态改变。 吉西他滨（ 西他滨在体内也需经脱氨及磷酸化作用而获得活性。 其作用机制也与阿糖胞苷类似。 用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体瘤。 不良反应较少，主要为骨髓抑制，亦可出现恶心、呕吐、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损。 （三）嘌呤拮抗药巯嘌呤（ 6嘌呤须在次黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的作用下生成巯嘌呤核苷酸，即硫代次黄嘌呤核苷酸才能竞争性负反馈抑制嘌呤的从头合成。 亦可掺入 床主要用于急性淋巴细胞白血病缓解期的维持治疗。 常见不良反应有胃肠道毒性和骨髓抑制。 也可见肝毒性。 （四）核糖核苷酸还原酶抑制药羟基脲（ 基脲抑制核糖核苷酸还原酶从而抑制服吸收完全，主要以原形经肾排泄。 用于治疗慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症等骨髓增殖性疾病，也可用于黑色素瘤等。 主要不良反应为骨髓抑制，其他不良反应较少发生。 二、 干扰蛋白质合成与功能的药物（一）微管蛋白抑制药微管蛋白抑制药通过干扰影响微管聚合与解聚间的平衡，阻碍细胞的有丝分裂，从而起到影响细胞增殖的作用。 1. 长春碱类药物长春碱类药物是从长春花植物叶子中提取的生物碱，均为不对称二聚化合物。 化学结构上的微小差异，导致它们抗瘤谱和毒性反应的不同。 长春碱和长春新碱（ 者均可与微管蛋白结合，抑制微管蛋白装配成纺锤体，使细胞停止于有丝分裂中期，无法进行复制，而发挥其细胞毒性作用。 临床多与其他化疗药物联合应用。 长春碱用于治疗睾丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤。 长春新碱用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病、肾母细胞瘤、尤文氏软组织肉瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤及其他快速增殖的肿瘤。 长春碱的主要不良反应是骨髓抑制，表现为白细胞减少。 长春新碱的主要不良反应是神经毒性。 最初的症状为指端和脚趾的感觉异常，腱反射消失；长期应用可出现足下垂、共济失调；大剂量使用还可出现自主神经障碍。 2. 紫杉碱类药物紫杉醇（ 杉醇与 微管蛋白结合，稳定微管结构而抑制其解聚，持续阻滞细胞从有丝分裂中期转向后期，使细胞停止于 床广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌等上皮性肿瘤。 主要不良反应有急性超敏反应，出现低血压、支气管痉挛伴呼吸困难和风疹等；中性粒细胞减少，为主要毒性反应，可用粒细胞集落刺激因子预防；心脏毒性，可出现心动过缓，也可出现严重的传导阻滞、心脏缺血和梗死。 （二）干扰核糖体功能的药物高三尖杉酯碱（ 三尖杉酯碱是从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取的三尖杉酯碱类药。 可抑制真核细胞蛋白质合成的起始阶段，使核糖体分解，释出新生肽链。 主要用于急性粒细胞白血病，对单核细胞白血病也有效。 不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，偶有脱发。 大剂量应用可引起血压下降、心悸，部分可有心肌损害。 （三）影响氨基酸供应的药物左旋门冬酰胺酶（ LL旋门冬酰胺酶催化门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，使门冬酰胺依赖性肿瘤细胞缺乏门冬酰胺而抑制它们的生长。 正常细胞能自身合成门冬酰胺，故影响较小。 静脉或肌内注射给药，用于淋巴系统的恶性肿瘤，尤其是急性淋巴细胞性白血病和 要不良反应是变态反应，表现为荨麻疹、低血压、喉痉挛、心跳停止等。 由于左旋门冬酰胺酶可短暂抑制正常组织的蛋白质合成，如白蛋白和凝血因子的合成，可出现低蛋白血症和出血等。 三、嵌入 线菌素 D（ ）放线菌素 子可嵌入 碍制 别是 于周期非特异性药物。 抗瘤谱较窄，用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤等。 常见不良反应有恶心、呕吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制较明显，偶见脱发和严重的皮肤毒性。 蒽环类药（ 用蒽环类药有蒽环类抗生素如柔红霉素（ 阿霉素（ 表柔比星（ 去甲氧柔红霉素（ 及人工合成的米托蒽醌（ 本类药物可非特异性嵌入 核糖 磷酸骨架结合，导致 可干扰拓扑异构酶 重新连接断裂的 而阻碍 可与细胞膜结合，影响与磷脂酰肌醇激活偶联的细胞运输过程。 另外细胞色素 P450还原酶催化蒽环类药代谢的同时，使氧分子变为超氧离子和过氧化氢，它们可以使 柔红霉素主要用于急性淋巴细胞性白血病和急性粒细胞性白血病等。 阿霉素具广谱抗肿瘤作用，用于血液系统恶性肿瘤，特别是急性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤，也用于乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、头颈部癌等实体瘤。 表柔比星的应用与阿霉素相似。 去甲氧柔红霉素用于成人非淋巴细胞白血病，如急性粒细胞白血病的一线治疗，以及急性淋巴细胞白血病的二线治疗。 米托蒽醌用于急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌等。 心脏毒性是本类药物最严重的不可逆性不良反应。 可发生急性毒性反应，表现为心律失常、传导异常、“心包炎 心肌炎综合征”和急性心力衰竭，也可发生慢性毒性反应。 需监测心功能，一旦心功能下降立即停药。 其他有骨髓抑制、胃肠道反应和脱发等。 四、影响 ）烷化剂 是指在体内能形成正碳离子的亲电子基团，以攻击生物大分子的负电子位点的物质。 1氮芥类 环磷酰胺（ 磷酰胺在肝细胞色素 P450酶系统的作用下转化为磷酰胺氮芥才能发挥细胞毒性作用。 具有较广的抗瘤谱，可以用于淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和小细胞肺癌等。 另外还可作为免疫抑制药用于自身免疫性疾病如肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和器官移植的排斥反应等。 不良反应除恶心、呕吐、腹泻和脱发外，最主要的毒性反应为骨髓抑制（表现为。