人工合成抗菌药－药理学课件－吴宏

人工合成抗菌药－药理学课件－吴宏内容摘要：

人工合成抗菌药－药理学课件－吴宏 第三十三章人工合成抗菌药12【 学习目标 】识别喹诺酮类药物的作用特点、用途、不良反应。 领会磺胺类药物及甲氧苄啶、甲硝唑的作用、用途、不良反应。 第一节 喹诺酮类一、概 述 喹诺酮类 (以 4 喹诺酮为基本结构的人工合成抗菌药，按临床应用的先后顺序，喹诺酮类可分为三代，第一代以萘啶酸为代表，现已不用。 第二代以吡哌酸为代表，对大多数革兰阴性菌有效，口服易吸收，尿中药物浓度高，可用于敏感菌引起的尿道和肠道感染。 20世纪 80年代以来研制的氟喹诺酮类为第三代喹诺酮类，现临床应用广泛。 【 体内过程 】 第三代大多数药物口服吸收良好，血药浓度相对较高。 除诺氟沙星和环丙沙星外，其余药物的生物利用度均可达 80%以上。 药物血浆蛋白结合率低，体内分布广，穿透性好，大多数主要以原形经肾排泄，尿中浓度高。 【 药理作用 】 二代相比，抗菌谱广而作用强。 尤其对 敏感菌有淋病奈瑟菌、大肠埃希菌、克雷伯菌、伤寒沙门菌属、志贺菌属、变形杆菌等。 橼酸杆菌、不动杆菌、弯曲菌、军团菌等有肯定的抗菌活性。 +菌如金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌等也有良好抗菌作用。 某些药物对铜绿假单胞菌、结核分支杆菌、衣原体、支原体及厌氧菌也有作用。 细菌的 扰 疗剂量的喹诺酮对人的 影响人体细胞的生长代谢。 同类药物之间有交叉耐药性。 【 临床用途 】 目前临床常用作用强、毒性低的第三代氟喹诺酮类。 可用于治疗各种敏感菌所致感染。 伤寒沙门菌对本类药物高度敏感，可替代氯霉素作为治疗伤寒、副伤寒的首选药；也可作为青霉素和头孢菌素等治疗全身感染的替代药。 【 不良反应及防治 】 氟喹诺酮类的不良反应发生率较低，约为 3% 5%，能被大多数患者所耐受。 见胃部不适、恶心、腹泻、消化不良等症状，一般不严重，患者可耐受。 症者表现为头昏、头痛、失眠，重症者发现精神异常、抽搐、惊厥等。 有癫痫病史者禁用。 引起幼年动物负重关节的软骨损害，临床研究发现儿童用药后可出现关节水肿和关节痛。 不宜用于儿童和孕妇。 者出现皮疹、血管神经性水肿、皮肤瘙痒等。 表现为光照部位皮肤出现瘙痒性红斑，严重者出现糜烂、脱落，停药后可恢复。 二、常用喹诺酮类药物 诺氟沙星 (氟沙星又名氟哌酸。 抗菌谱广，对 +菌呈杀菌作用。 口服生物利用度低，尿道、肠道、胆道中药物浓度高。 临床主要用于泌尿道、肠道及胆道感染，妇科、外科及耳鼻喉科等感染性疾病，对无并収症的急性淋病有效。 环丙沙星 (丙沙星又名环丙氟哌酸，口服吸收不完全，可采用静脉滴注给药。 对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、金葡萄、肺炎链球菌、军团菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性强于多数氟喹诺酮类药物，对多数厌氧菌无效。 主要用于呼吸道、肠道、胆道、泌尿生殖道、骨与关节和皮肤软组织感染。 氧氟沙星 (氟沙星又名氟嗪酸，为高效广谱抗菌药 ,吸收迅速而完全，生物利用度高，分布广泛， 80%以上药物以原形经肾排泄。 其突出特点是在脑脊液中浓度高，脑膜无炎症时可达血药浓度的 30%50%，有炎症时能增至 50% 75%；另一特点为尿药浓度居各种氟喹诺酮类药之首。 临床上主要用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿生殖道、胆道、耳鼻喉及皮肤软组织等感染。 对伤寒、副伤寒包括多重耐药菌株感染疗效肯定。 此外，氧氟沙星对结核分支杆菌有较好的抗菌活性，与其他抗结核药联合用于多重耐药结核菌感染的治疗。 左氧氟沙星 (氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，口服具有极好的生物利用度，抗菌活性是氧氟沙星的 2倍，不良反应轻。 也具有良好的抗结核分支杆菌活性，且与其他抗结核药之间无交叉耐药性。 氟罗沙星 (罗沙星口服吸收好，生物利用度可达 100%。 体内抗菌活性强。 临床主要用于艾滋病患者的细菌感染；对杜克雷嗜血杆菌所致的软下疳疗效优于青霉素和复方新诺明。 不良反应较为多见，主要是胃肠反应和神经系统反应。 司氟沙星 (氟沙星又名司帕沙星，为长效类药。 对 对葡萄球菌、肺炎链球菌、支原体、衣原体、分支杆菌的作用是已有喹诺酮类中最强者。 抗结核分支杆菌活性优于氧氟沙星和左氧氟沙星。 用于敏感菌引起的呼吸道、消化道、泌尿生殖道、耳鼻喉、皮肤软组织等感染。 近年报道，可发生严重光敏反应，应慎用。 莫西沙星 (西沙星是第四代喹诺酮类的代表药。 对大多数 G+菌和 氧菌、结核分支杆菌、衣原体和支原体具有较强的抗菌活性。 临床用于上述细菌所致的急、慢性支气管炎和上呼吸道感染，也可用于泌尿生殖系统和皮肤软组织感染等。 莫西沙星不良反应报道较少。 第二节 磺胺类药一、概 述胺类药物是最早用于全身性感染的人工合成抗菌药，属广谱抑菌药。 【体内过程】 治疗全身感染的药物体内分布广泛，血浆蛋白结合率为 25% 95%，易通过血脑屏障。 磺胺类药物主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物，也可与葡萄糖醛酸结合。 主要从肾以原形、乙酰化物、葡萄糖醛酸结合物三种形式排泄。 磺胺类药物及其乙酰化产物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易析出结晶。 肠道难吸收类药物必须在肠腔内水解，使对位氨基游离后才能収挥抗菌作用。 【 药理作用 】 对大多数 G+菌和 链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌和诺卡菌属较为敏感，其次是大肠埃希菌、志贺菌属、布鲁菌属、变形杆菌属和沙门菌属，对沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体有抑制作用。 但对病毒、支原体、立克次体和螺旋体无效。 【 抗菌机制 】 对磺胺药敏感的细菌，在生长繁殖过程中不能利用现成的叶酸，必须以蝶啶、对氨苯甲酸(原料，在二氢叶酸合成酶作用下生成二氢叶酸，在二氢叶酸还原酶催化下，二氢叶酸被还原为四氢叶酸。 四氢叶酸活化后，可作为一碳基团载体的辅酶参与核酸代谢。 【 耐药性 】 细菌对磺胺药易产生耐药性，尤其在用药量不足、用药不规律时更易发生。 磺胺药之间有交叉耐药性。 【 临床应用 】 1. 全身感染 行性脑脊髓膜炎应首选 胺嘧啶）；泌尿系统感染可用 胺异噁唑）、 胺甲噁唑）或含有 氧苄啶）的复方制剂；其他如呼吸道感染可用 2. 肠道感染 氮磺吡啶）用于慢性炎症性肠道疾病如溃疡性结肠炎的治疗。 3. 局部外用 胺米隆）、 胺嘧啶银）可用于烧伤或创伤后的创面感染， 膜炎和角膜炎。 【 不良反应及防治 】 1. 泌尿系统损害 尿液中的磺胺药一旦析出结晶，可产生结晶尿、血尿、尿痛和尿闭等症状。 服用磺胺嘧啶或磺胺甲噁唑时，应适当增加饮水量并同服等量碳酸氢钠以碱化尿液，服药超过一周者，应定期检查尿常规。 2. 过敏反应 常见皮疹、药热、血管神经性水肿，偶见剥脱性皮炎，多形性红斑等。 用药前应询问患者有无过敏史。 一旦出现过敏症状须立即停药，并结合抗过敏治疗。 3. 血液系统反应 长期用药可能抑制骨髓造血功能，引起白细胞减少症、血小板减少症甚至再生障碍性贫血，用药期间应定期检查血常规。 对葡萄糖 6 磷酸脱氢酶缺乏的病人，可引起急性溶血性贫血。 4. 神经系统反应 少数病人出现头晕、头痛、乏力、精神不振和失眠等症状，用药期间不宜高空作业和驾驶。 5. 其他 口服引起恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不振等胃肠道反应，餐后服或同服碳酸氢钠可减轻。 可致肝损害，肝功能受损者禁用。 新生儿、早产儿、孕妇和哺乳妇女不宜使用，以免药物竞争血浆清蛋白，使新生儿或早产儿血中游离胆红素增加而出现黄疸，并可进入中枢神经系统导致核黄疸。 二、常用磺胺类药（一）治疗全身感染的磺胺类药 磺胺嘧啶 (胺嘧啶口服易吸收，易透过血脑屏障，在脑脊液中的浓度可达血药浓度的 80%。 国内首选 于治疗诺卡菌属引起的肺部感染、脑膜炎和脑脓肿。 与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病。 与甲氧苄啶合用(双嘧啶片 )产生协同抗菌作用。 磺胺甲噁唑 (诺明 )磺胺甲噁唑，脑脊液中浓度低于 仍可用于流行性脑脊髓膜炎的预防。 尿中浓度与 也适用于大肠埃希菌等敏感菌引起的泌尿道感染。 主要与甲氧苄啶合用，产生协同抗菌作用，扩大临床适应证范围。 复方磺胺甲噁唑 (方新诺明 )复方磺胺甲噁唑，是 :同阻断细菌四氢叶酸合成 (图 33 1)，抗菌活性可增强数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，并减少细菌耐药性的产生。 对磺胺药耐药的细菌如大肠埃希菌、伤寒沙门菌和志贺菌属，对 敏感。 现仍广泛用于敏感菌引起的泌尿道感染、呼吸道感染、肠道感染。 二）治疗肠道感染的磺胺类药柳氮磺砒啶（ 于口服吸收的磺胺类药，口服后少部分在胃及近端小肠吸收，大部分进入远端小肠和结肠。 本身无抗菌活性，在肠道微生物作用下，释放出磺胺吡啶和 5氨基水杨酸。 用于节段性回肠炎或肠道术前预防感染。 长期应用可引起恶心、呕吐、皮疹、发热等不良反应。 （三）局部外用的磺胺类药 磺胺米隆（ 磺灭脓）化学结构与其他磺胺类药不同，故不受脓液、坏死组织及迅速渗入创面及焦痂，并能促进创面上皮组织生长。 抗菌谱广，对多种革兰阳性菌和阴性菌都有效，对铜绿假单胞菌作用较强。 适用于烧伤和创伤感染。 不良反应有疼痛和烧灼感。 大面积创面不可用其盐酸盐制剂，以免吸收产生酸血症。 磺胺嘧啶银（ 有磺胺嘧啶和硝酸银两者的作用，抗菌谱广，特别是对铜绿假单胞菌作用强大，局部外用除杀菌作用外，有收敛和促进创面愈合效果。 主要用于治疗创面铜绿假单胞菌等感染。 局部应用仅有轻微刺激性，偶发短暂的疼痛。 但若局部吸收过多，则可致肾损害、肝损害、变态反应及血液系统反应。 磺胺醋酰（ 引起眼部感染的细菌及沙眼衣原体有较强的抗菌活性，磺胺醋酰钠的水溶液溶解度高、穿透力强，其 10% 30%的水溶液接近中性，作为滴眼剂局部应用几乎无刺激性。 常用于治疗结膜炎、角膜炎、沙眼等眼科疾病。 第三节 其他合成类抗菌药 甲氧苄啶 (氧苄啶又名磺胺增效剂。 抗菌谱与磺胺药相似，抗菌机制是抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸酶不能还原为四氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。 单用易产生耐药性，与磺胺药合用，可使细菌叶酸代谢受到双重阻断作用，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，且抗菌谱扩大，并减少细菌耐药性的产生。 与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶组成的复方制剂可治疗呼吸道、泌尿道、肠道感染和脑膜炎、败血症以及伤寒、副伤寒等。 毒性较小，可引起恶心、呕吏等胃肠反应。 大剂量长期应用，可影响人体叶酸代谢，出现白细胞和血小板减少，巨幼红细胞性贫血等。 应注意检查血象，必要时可用甲酰四氢叶酸钙治疗。 可能致畸，孕妇禁用，老年人、婴幼儿慎用。