药品生产企业验证总计划书(gmp)培训教材(编辑修改稿)

药品生产企业验证总计划书(gmp)培训教材(编辑修改稿)内容摘要：

方案的影响，质保部 决定方案的继续或终止。 计算，图表，测量设备的打印输出，及工作表中未提供的内容要被 汇总 到附表中。 测试结果和 化 验室提供的 检验 报告 单要被汇总 到测试数据表中。 验证 报告的编写 当验证活动结束时，应完成验证报告。 至少包括： －对于验证前提条件 的确认。 －验证方案中规定的中间过程控制及最终测试中获得的结果，包括出现的任何失败的测试或不合格的批次。 －对所获得相关结果的 评估以及与接受标准的对比。 －对于验证活动中出现的偏差的评估。 －验证报告的附件清单 （如 实验室 检验 报告 单 、报表等）。 最终，要编写 验证 报告，交由质保 部审批。 批准验证方案 后 的 变更 批准方案执行后 后，可能会需要 变更 方案 的情况，在这些情况下，方案的批准者要 完善和补充批准方案。 验证风险评估 验证程序以生产和其控制过程的研发作为开始，对于符合 GMP 的工艺、厂房、公用设施、设备 /仪器、 公用 系统和对产品质量有直接影响的系统或操作的工艺失败风险要进行评估，要准备好风险评估计划。 确认时的风险评估，要确定确认的范围、深度和关键操作参数，以及预防性维护计划，制定相应的降 低风险的措施。 验证时的风险评估，要确定关键控制点、关键工艺参数。 风险评估工作要执行 《 公司 质量风险管理规程》 SMP****。 偏差分析 在任何一个验证方案中，必须说明对验证中出现的偏差的处理要求。 验证过程出现偏差均应履行偏差处理，对偏差出现的原因进行调查并找出根源，采取有效的纠正措施及改进措施，评估该偏差对验证目标的影响。 以确保所出现的偏差不会对产品质量造成影响。 执行公司《偏差处理管理规程》 SMP***。 验证证书 由 QA 部门颁发一个由验证委员会主任签发的验证证书，以证明对某个项目通 过验证，存放于项目的档案中。 验证证书应包括 验证方案和验证报告的编号，以及合格 的范围。 确认和验证方案及报告的归档 所有验证文件由 QA 文件 管理员保存在 资料室。 5 工艺说明 （以 ***为例） 工艺流程图 （附件 7） 工艺步骤 ****的生产工艺过程是由 ****等过程组成。 **** 关键工艺 控制点 **** 6 公用设施说明 纯化水系统 我公司 纯化水 系统由机械过滤器、活性炭过滤器、精密过滤器、一级反渗透装置、二级反渗透装置、纯水罐、紫外灭菌器、不锈钢循环管道组成，设计制水能 力为 4 吨 /小时 ，满足生产各工序、岗位对纯化水的需求。 纯化水 系统示意图： 空调 净化系统 ****和 ****精制工段使用独立的空调净化系统控制生产环境，是 D 级洁净区域，该空调系统由空气处理机组、空气输送设备及空气分布装置构成。 其中空气处理系统主要对空气进行净化和热湿处理；空气输送设备包括送 /回风机、风管系统调节阀等，把处理好的空气按一定要求输送到各空调房间，并从房间内抽回或排除一定 量的空气；空气分布装置，即各房间内的送回 /风口，其作用为合理组织室内气流，以保证工作区内所要求的空气温湿度、气流速度及洁净度。 ERP 系统 自控系统 7 验证实施 验证实施流程图 纯水储罐 中间水箱 二级反渗透 二级高压泵 纯水泵 各用水点 紫外灭菌灯 一级反渗透 进水电动阀 一级浓水排放 一级增压泵 二级浓水 原水泵 机械过滤器 活性碳过滤器 精密过滤器 原水箱 板式换热器 PH 调节装置 阻垢剂加注装置 微孔过滤器 验证前的准备 校验 在验证方案准备阶段，应确定使用的验证用的相关仪器仪表及设备上的仪表是经过校验的。 校验仪器应根据相关 SOP 进行校验且可追溯，有校验记录。 所有校准仪器都要贴上标签以示校准状态。 文件准备 在验证方案准备阶段，应确定 现场 使用的 SOP 是经过 批准生 效 的。 风险评估 应通过风险评估确定验证工作的范围和程度，并制定降低风险的措施。 降低风险的措施可以是 验证 中的某项具体 检测 ，或者增加相应的控制或检查 项目 等，这些措施的执行情况需在后续的确认活动中进行检查。 风险管理的过程： 设计确认（ DQ） 设计确认描述了设备中每个系统的 编号、参考资料和专项要求。 设备的要求（包括设备规格、功能、管道 图）应由相关 责任 人加以确定。 设备的 DQ 应通过检查已有的 供应商报价、用户的要求、订单以及供应商的订单确认来实现。 已进行 的工作应 通过检查清单来证明，该检查清单应由验证小组在设计阶段（设备规格 =用户要求、功能、管道图）来创建。 安装确认（ IQ） 安装确认是根据供应商的说明以及用户采购说明，对所有已安装设备进行正式的、步骤 1 步骤 2 步骤 3 步骤 4 步骤 5 进行初期的风险评估并决定系统影响 对产品质量以及数据的完整性产生影响的功能进行分析、评估和确定 进行功能的风险评估 ， 并对其控制的关键参数（关键点）筛选确定 对方法管理进行改善和研讨 风险的审核以及管理的监控 系统化的检查。 当对所有设备、仪表和设施进行 IQ 时，应有 参考 标准 并且必须通过检查来确认已安装的设备符合安装图。 在 IQ 阶段，对 已安装的设备制定预防性维护措施。 新设备 及 预防性维护要求都应该加到预防性维护计划里。 对于生产设备，应制定其清洁程序。 运行确认（ OQ） 在 OQ 期间，应根据 验证 方案对在 空载 状态下对设备 的 功能 指标 进行检查。 在某些情况下，可以将 OQ 和 IQ 方案合成一个 IOQ；比如，当对现有的、相对简单的设备和那些可能要搬运的设备进行验证时。 与质量相关的测量仪器当从供应商处无校正确认书时，应在工厂内进行校验。 在 OQ 期间，为设备和 公用 系统运行、清洁、维护和校验所起草的标准操作程序都应制定出来。 性能确认（ PQ） 在 PQ 期间，应对设备 的 性能进行至少 3 个 批次 的检查。 PQ 记录 要 在关键参数的正常允许范围内，系统能持续稳定地运行。 在完成 符合要求 的 DQ、 IQ、 OQ 和 PQ 后， 设备 才允许正式批准使用。 生产工艺验 证（ PV） 一般原则 生产工艺验证是保证并提供文件化的证据以证明工艺（在规定的设计参数范围内）能够重复且稳定的生产符合 质量 要求 的产 品。 工艺验证应在 净化 空调系统确认、 纯化水系统 确认、设备确认、清洁验证、检验方法验证、 计算机系统验证 等都完成的基础上进行。 应连续生产 3 批 来验证 所设计的工艺并证明工艺性能符合预期。 每一 步骤 都应计划好并记录。 工艺验证可能涉及到的验证类型与选用原则 前验证 在生产工艺正式投入商业化生产前必须完成 工艺 验证。 在工艺设计阶段，通过将工艺分解为各个步骤 ，根据风险评估所作的验证。 前验证 不是优选工艺条件和优选处方，是考察和确认 生产工艺 有效、可靠及有良好重现性。 同步验证 同步验证实际上是在不适合前验证的情况下的退步选 择。 即在常规生产过程中进行验证，可获得合格产品又可得到验证结果。 但由于这种验证方式在一定程度上存在产品 质量的风险，因而应结合实际产品和工艺的特点慎重选用。 适用条件： －由于需求量很小而不常生产的产品，如 “孤儿药物 ”/每年少于三批的产品 /已验证的工艺进行周期性验证。 －已设计了完善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控。 －检验方 法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好。 －对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。 回顾性验证 当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺受控的文件依据。 回顾性验证的样本数应足够的大，要求 10－ 30 个连续批次的样本，如果有合理的理由，批次可以减少。 适用于成熟的生产工艺，当发生供应商、操作规程、检验方法、设备等变更时，不可以使用回顾性验证。 分析方法验证 只有经过验证的分析方法， 才可以用于物料 、 产品 的检验。 分析方法的验证必须建立在实验室分析设备均已验证 (IQ 及 OQ)合格的基础上。 分析方法验证执行《中国药典》 20xx 年版附录 XIX。 清洁验证 清洁验证是为确保设备清洗规程能持续有效的去除生产设备的产品残留，清洗剂，微生物。 计算 化学残留 限度的格式在相关的 SOP 中有描述，主要因素 有 ： －产品的最小药物活性剂量。 －最大日 治疗 剂量。 －与产品接触的设备 内 表面。 －最小批产量。 －可接受 限度是从 两 种不同计算 标准 中得出的最低值。 再验证 药品监管部门或法规要 求的强制性再验证 ， 至少包括下述几种情况： －高效过滤器检漏 A/B 级区 2 次 /年， C/D 级区 1 次 /年（药品 GMP 指南 厂房设施与设备要求） －计量器具强制检定，一年一次。 －压力容器的检定一年一次。 实际运行当中，需要对。