年产5000万片国家一类新药盐酸安妥沙星产业化项目申请报告(编辑修改稿)

年产5000万片国家一类新药盐酸安妥沙星产业化项目申请报告(编辑修改稿)内容摘要：

，进一步有效确保产品质量的稳定、均匀及安全、有效。 GMP 是药品生产企业在生产药品时必须执行的最低标准，只有达到新规范要求，才有药品生产准入资格，才能确保生产出100%的合格产品，从根源上杜绝药害事件发生。 实施 20xx 版药品 GMP，是顺应 国家转变经济发展方式的要求。 有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级；有利于培育具有国13 际竞争力的企业，加快医药产品进入国际市场。 示范作用突出 世界上抗感染药主要分为头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类和大环内酯等四大类。 喹诺酮类药物由于具有抗菌谱广，抗菌活性强，组织分布广，口服吸收好，生物利用度高，给药方便，不良反应少，耐受性好，可全合成生产，不需粮食等特点，使它队伍不断扩大，销售额不断上升，在抗感染药中发展最为迅速。 该类药物自 1985 年以来，年平均增长 8％～ 10％，销售额 20xx 年已达 100 亿美元以上。 由于喹诺酮类药物的市场前景广阔，国际上许多大型跨国公司，也正在大力发展喹诺酮类药物的研究，如 Pfizer、 Squibb、Bayer、 Glaxo 等，日本更是将喹诺酮药物作为主要发展方向，投入大量人力物力，以保持其世界第一的地位。 在国内，长期以来由于仿制具有投入小，风险小，时间短，产出大等诸多原因，喹诺酮类乃至整个抗感染药物均以仿制为主，迄今为止尚无具有我国完全自主知识产权的产品上市。 20xx年我国加入 WTO，对知识产权的保护空前严格，喹诺酮类药物已面临无药 可做的尴尬局面。 盐酸安妥沙星，是我公司与中国科学院上海药物研究所、四川抗生素研究所、中国药科大学等著名院所合作， 研制开发的具有我国 自主知识产权的全新一代喹诺酮类抗菌药 ， 盐酸安妥沙星的在化学结构的筛选、临床前研究、临床研究等各项研究中无不充满创新， 代表了我国抗菌药研究的最高水准，标志着我国抗菌药研发从仿制到创新的重大转变。 项目的成功产业化， 对推动我国化学药物工业由仿制向创新转变必将起到巨大的推动作用。 为患者用药提供了更好的选择 14 通过 对盐酸安妥沙星的研究表明 ，其抗菌活性、代谢性质、副作用等技术指标均优于 目前市场上的同类产品，特别是药物代谢特征具有明显优势，在血液中的浓度保持比较长，持续杀菌效果好，每天只需服用一次，同类药物一般每天都需服用两次，这是盐酸安妥沙星非常突出的一个优点。 抑制 HERG 钾电流可能引起 QT 间期延长，是沙星类药物最令人担心的副作用，本品对IKr 的抑制比临床最安全的左旋氧氟沙星还要弱 10 倍；光毒性和心脏毒性是喹诺酮类抗菌药物的特殊不良反应，盐酸安妥沙星几乎没有光毒性，心脏毒性方面，盐酸安妥沙星低于进口的莫西沙星和左氧氟沙星等同类产品，因此安全性是盐酸安妥沙星非常突出的另一特点；在相同的疗程 中，盐酸安妥沙星用药总量为1600mg，比其它同类药物用药总量少，潜在的安全性也更高。 临床实验证明，盐酸安妥沙星治疗呼吸道、泌尿道和皮肤软组织等三大系统细菌感染性疾病，疗效确切、不良反应少，总有效率超过 95%。 产品的诸多优势，为患者健康用药提供了更好的选择。 国家产业政策发展需要 “十二五”期间，国内的制药行业将加速洗牌，未来 5 年，对于中国制药行业是“调结构，促升级”的关键五年。 国家通过《产业结构调整指导目录 (20xx 年本 )》、《国家国民经济和社会发展第十二个五年规划纲要》、《国家“十二五”科学和技术发 展规划》等政策引导等多种手段，促进中国生物医药行业的整体升级。 参与国际市场竞争的需要 项目产品为具有我国完全自主知识产权的喹诺酮类 类创新药物，特点突出，市场前景较为广阔。 按新版 GMP 要求建设高标准的原料及片剂生产线，为该药将来通过欧盟以及美国 GMP15 认证，打下良好的基础，也为参与国际抗感染药市场竞争抢创造有利条件。 （三） 项目建设目标、主要内容和方案 项目建设目标 序号 名 称 单 位 建设目标 备 注 1 建设规模 项目总建筑面积 平方米 8800 生产能力 盐酸安妥沙星原料药 吨 /年 国标 盐酸安妥沙星片剂 万片 /年 5000 国标 2 年工作日 天 250 1 班 /日 定员 人 76 项目主要内容 该项目在蚌埠高新技术开发区内，按照新版的 GMP 标准以及建筑防火规范和洁净区厂房设计规范等要求，新建单层砖混结构生产车间、仓储设施、质检中心、公用工程等在内的厂房，建筑面积 8800 平方米。 新建厂房耐火等级为二级，抗震设防烈度为7 度，建筑地面按生产使用要求采用水磨石面层和采用环氧自流平地坪，洁净区吊顶、隔断均采用优质彩钢板。 新 标准厂房进一步优化了人流、物流等各项流程，物流廓沿下端设中 50 不锈钢护栏。 项目购置国内先进制水设备，保证水质 TOC、电导率等指标优于现有的标准要求，降低生产中的风险。 采用易清洁，易维护的过滤、真空干燥、混合、粉碎、过筛、制粒、包衣、压片、包装等设备，建设一条原料药及一条片剂自动化生产线，配套建16 设部分公用设施，避免物料转移，生产检验、贮藏等过程造成污染和交叉污染的发生。 项目建成后可形成年产 5000 万片国家一类新药盐酸安妥沙星生产能力。 项目建设方案 工艺技术路线、技术特点及主要技术指标 原 料药 盐酸安妥沙星原料药合成工艺 : 以（ S） 9， 10二氟 2， 3二氢 3甲基 8氨基 7氧代 7H吡啶并 [1， 2， 3de ][1， 4]苯并噁嗪 6羧酸为原料，与 N甲基哌嗪在吡啶溶剂中回流反应生成（ S） 9氟 2， 3二氢 3甲基 8氨基 10（ 4甲基 1哌嗪基） 7氧代 7H吡啶并 [1， 2，3de ][1， 4]苯并噁嗪 6羧酸即安妥沙星，收率 78%～ 86%。 将安妥沙星溶于水，用盐酸成盐后精制得盐酸安妥沙星，收率%～ %。 反应路线如下： 17 1. N甲基哌嗪 /吡啶 /回流 , 78%～ 86%； 2. 盐酸成盐， 70%～ 80%。 工艺过程 缩合反应： OFFC O O HC H3ONOF C O O HC H3ONNNC1 3H1 0F2N2O4 C 5 H 1 2 N 2C1 8H2 1F N4O4N H2N H2N HNC H3NNH3CF H++ +成盐反应： 工艺流程图 N－甲基哌嗪 吡啶 缩合反应 减压浓缩 洗涤、过滤 干燥 成盐反应 过滤 安 妥 沙 星 18 D 级净化区 设备流程图 主要控制点 生产工艺主要控制点 监控工序 质量控制项目 监控频次 要 求 精制 过滤 干燥 盐酸安妥沙星 内包装 外包，检验 成 品 19 备 料 物料的品名、批号、数量 1 次 /批 符合批生 产指令 缩合反应 反应温度 3 次 /批 符合工艺要求 反应时间 1 次 /批 符合工艺要求 真 空 度 1 次 /批 符合工艺要求 干燥时间 1 次 /批 符。