年产325吨硫酸双氢链霉素生产装置工艺设计_毕业设计(编辑修改稿)

年产325吨硫酸双氢链霉素生产装置工艺设计_毕业设计(编辑修改稿)内容摘要：

粉末或结晶，无嗅，味微苦。 链霉素在中性溶液中能以三价阳离子形式存在，所以，可用离子交换法进行提取。 其水溶液比较稳定，但其稳定性受 pH值和温度的影响较大。 其硫酸盐的水溶液在 pH 4 ~ 7，室温下放置数星期，仍很稳定，如在冰箱中保存三个月内活性无变化。 一般认为链霉素是治疗结核杆菌感染的首选药物，它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。 从此，结核杆菌肆虐人类生命几千年的 历史得以有了遏制的希望。 链霉素主要作用于细菌蛋白质的合成过程，致使合成异常的蛋白，阻碍已合成蛋白质的释放，使细菌细胞膜通透性增加而导致一些重要生理物质外漏，从而引起细菌死亡 [7]。 复方链霉素滴鼻液有抗菌作用，还可以湿润鼻粘膜，促进上皮生长，可用于鼻窦炎、鼻前庭炎、萎缩性鼻炎等 [8]。 除此以外，还用于治疗革兰氏阴性菌所引起的泌尿道感染、肠道感染、败血症、百日咳等。 同时 在生产链霉素存在时生物心肌的力增加 [9]。 链毒素的缺点是容易产生耐药性；长期使用对第八对脑神经有毒害 [10]。 除了医用外，也有报道将链霉素用于农 牧业的。 例我国新疆某生产建设兵团的农场自 1985年起应用链霉素治疗菜类瓜类和粮食等作物的病害，取得较好效果；链霉素还可用于猪肺炎、雏鸡白痢疾、以及鸡、鸭、鹅的巴氏杆菌感染等的治疗。 国内有些厂家将生产的链霉素作为农用出口，效益较好 [11]。 但是，随抗菌药物的广泛应用，也造成不小的负面影响。 如：因滥用抗菌药使人和动物胃肠道正常菌群失调而引起各种疾病，病原微生物对抗菌药逐步适应而产生耐药性等，均给预防和治疗上述疾病带来诸多不便 [12]，同时还有抗菌药物残留问题，在水产品的养殖过程中，为降低养殖成本，防止病害发生 ，养殖者普遍不合理的使用各种抗生素，导致抗生素在水产品体内的残留 [13]，食用有害物质超标的食物会对消费者的身体健康造成伤害等 [14]。 不过，虽然链霉辽宁石油化工大学毕业设计（论文）用纸 3 素在应用过程中存在一系列问题 [15]。 但是这都掩盖不住链霉素在医药、卫生等诸多领域的作用，仍然具有广阔前景。 国外生产和技术水平现状 国外生产链霉素的有近二十个国家的约三十家制药公司。 其中主要的公司有美国的默克 (Merck)公司，辉瑞 (Pfizer)公司，施贵宝 (Squibb)公司，英国的格兰素 (Glaxo)公司，比彻姆 (Beecham)公司，德国的赫 斯特 (Hoechst)公司，法国的罗纳 普朗克 (Rhone Poulenc)公司，丹麦的挪佛 (Novo)公司，日本的协和 (Kyowa)发酵株式会社等。 此外还有荷兰、印度、保加利亚、西班牙等国家的一些公司。 由于链霉素的耳毒性较严重，世界各国的产量和使用量呈逐年下降趋势 [16]。 如原苏联 1976年链霉素的产量 达 1415 t， 1987年降为 600 t， 1989年为 800 t左右。 美国施贵宝公司和匈牙利的诺因工厂先后于 1977年和 1980年停产。 目前国外链霉素的主要生产企业是美国的辉瑞公司和法国的罗纳 普朗克公司。 目前全世界链霉素产量估计在 2500 t至 3000 t左右。 国内生产和技术水平现状 中国抗生素产量总体规模已达世界第一，在青霉素、链霉素、四环素、土霉素和庆大霉素等原料药生产方面拥有绝对优势，并在数十个产品的研发、生产、定价、市场等方面打破了欧美国家的垄断地位，形成了一批规模化产业集团和完整产业链，抗生素品种研发实力不断提升， 100余种抗生素品种实现了产业化 [17]。 据统计，目前中国抗生素的产量合计 ，其中。 全世界 75%的青霉素工业盐产于中国， 80%的头孢菌素类抗生素 产于中国， 90%的链霉素类抗生素产于中国 [18]。 链霉素是我国较早投入生产的抗生素之一。 生产企业曾有十几家，主要有杭州制药厂、扬州制药厂等。 近十年来，我国链霉素的年产量一直维持在 1000 t以上，其中，国内产量最大的是华北制药厂，年产量在 650 t 左右 ，其次是大连辽宁石油化工大学毕业设计（论文）用纸 4 制药厂和山东济宁抗生素厂年产量均在 200 ~ 250 t 左右 [19]。 然而因为链霉素的毒性严重，近几年就只剩下华北制药厂等五家药厂在生产。 国内链霉素生产水平相比近些年并没有太大提高，各生产厂家的生产工艺也存在差异，生产规模也不同，虽然现在所有链霉 素生产企业生产的产品都能达到出口标准，但是链霉素成品的色级还是达不到新优级的标准，例如：毒性偏高，生物效价低等。 中国同时也是抗生素用量大国，医院的药物消耗量中， 30%左右为抗生素药，有的基层医院则高达 50%。 我国目前是抗生素产业大国，但还不是抗生素产业的强国，我们要从中国制造走向中国创造 [20]。 中国在绿色抗生素生产和研发方面，仍然处于起步阶段。 产能过剩、环保压力很大、低水平重复建设等因素严重制约着抗生素制药企业的发展 [21]。 自主创新，拥有先进抗生素药物的知识产权。 从中国制造走向中国创造，仍然是国内抗生 素行业所追求的目标。 随着我国硫酸双氢链霉素行业的发展，硫酸双氢链霉素生产核心技术应用与研发成为业内企业关注的重点。 技术的优劣直接决定企业硫酸双氢链霉素产品的市场竞争力。 硫酸双氢链霉素核心技术是决定企业产品竞争力的关键。 生产技术的展望 一直以来，链霉素生产的研究得到很多国家的重视。 我国链霉素生产最居前列，目前，链霉素的研究主要有以下几个方面：通过生物技术手段，例如原生质体融合、质粒 DNA转化、 DNA重组等，产生高产、稳定的菌株；发酵工艺的研究；提炼工艺的研究；酶技术工艺的研究。 链霉素的生 产制备 链霉素由灰色链霉菌 (Streptomyces griseus)发酵生产。 双氢链霉素可由湿链霉菌产生，但通常以半合成方法生产由灰色链霉菌产生的广谱抗生素，分子由链霉胍、链霉糖和 N甲基 L葡萄糖胺组成。 链霉素分子中链霉糖部分的醛基被还原成伯醇基后，就成为双氢链霉素，其抗菌效能与链霉素大致相同，但对听辽宁石油化工大学毕业设计（论文）用纸 5 觉神经的毒性比链霉素大。 由于链霉素生物合成中间体较难分离和测定，链霉素生物合成基因簇经历了复杂的生物化学和遗传学研究过程，现在对其生物合成基因簇已有大致的了解。 链霉素的抗性基因与生物合成基因紧密连锁， strA基因编码链霉素 6磷酸酶， strK 编码链霉素 6或 3磷酸化酶， strR 基因是一个组成型正调节基因。 参与氨基环醇（链霉胍）的生物合成基因有青蟹 肌醇胺4磷酸脒基转移酶基团， N脒基链霉胺 6磷酸脒基转移酶基因，青蟹 肌糖脱氢酶基因， N脒基 链霉胺 6磷酸转移酶基因， D肌 肌醇 3磷酸化酶基因，青蟹 肌醇胺 4磷酸转移酶基因， 3酮 N脒基 青蟹 肌醇胺氨基转移酶基因， N脒基 青蟹肌醇胺脱氢酶基因 [22]。 其结构为一分子链霉素胍和一分子链霉双糖胺结合而成的碱性苷。 链霉素为白色无 定形粉末，在酸性条件下可以水解成链霉胍和链霉双糖胺，进一步水解可得到 N甲基 L葡萄糖胺。 在弱碱性情况下也可以水解得到链霉胍和链霉双糖胺，但进一步水解即将链霉糖部分重排为麦芽酚，麦芽酚可以跟 Fe3+反应生成紫红色配合物，这是链霉素的特有反应，可用于其鉴别，亦可用作含量测定。 链霉素分子中还有醛基，可以被氧化剂氧化而降低抗菌活性 [23]。 链霉素的用途 链霉素是一种碱性苷，与酸类结合成盐，兽医临床上常用的是硫酸链霉素。 硫酸链霉素为白色或类白色粉末，无臭、味微苦、有吸湿性。 水溶液中易失效，故分装成 1 g（ 100万单位）或 2 g（ 200万单位）的无菌粉末。 链霉素属窄谱抗生素，主要对革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、布鲁氏菌、鼠疫杆菌等有抗菌作用。 特别对结核杆菌作用较强，在低浓度时有抑菌作用，在高浓度时有杀菌作用。 但对大多数革兰氏阳性菌不如青霉素，对梭菌、真菌、立克次氏体、病毒等无效。 主要用于牛乳腺炎、牛出败、猪肺疫、禽霍乱、牛结核病等的治疗。 临用前加灭菌注射用水适量使溶解。 肌辽宁石油化工大学毕业设计（论文）用纸 6 肉内注射一次的量，家畜每 10 mg/kg体重，每日注射两次。 硫酸双氢链霉素是将链霉素中链霉糖部分的醛基 氢化后所获得的另一种链霉素制剂。 过去认为双氢链霉素不能产生特异性抗体，双氢链霉素引起的过敏反应是由于其中含有微量链霉素所致。 但进一步用纯双氢链霉素试验发现，双氢链霉素亦可产生特异性抗体 [24]。 其抗菌作用、用法用量均同硫酸链霉素，但其毒性较硫酸链霉素大，主要损害耳蜗。 一旦听觉丧失则不易恢复。 人用药已淘汰，但作为兽药还在使用。 近年来随着动物疫病的不断增加和复杂化，链霉素的使用亦日趋泛滥，使其在动物性食品中过量残留，已成为危及人类身体健康的公共卫生问题，并严重影响到贸易出口，从而受到国内外的普遍关注 [25]。 药理作用及副作用 链霉素是一种氨基糖苷类药，经主动转运通过细菌细胞膜，与细菌核糖体30 S 亚单位的特殊受体蛋白结合，干扰信息核糖核酸与 30 S 亚单位间起始复合物的形成，抑制蛋白合成。 使 DNA 发生错读，导致无功能蛋白质的合成；使多聚核糖体分裂而失去合成蛋白的功能，使大量氨基糖苷类进入菌体，细菌细胞膜断裂，细胞死亡 [26]。 1）链霉素容易损害听觉神经，可以引起眩晕，运动时失去协调；可以引起耳鸣，听力下降，严重时出现耳聋。 上面提到不能用于孕妇的主要原因就在于它可以影响胎儿的听觉神经，以后产生听觉障碍。 因 为，由于医疗单位不够认真负责，或者由于不懂药理知识乱用链霉素，引起所谓 “先天性 ”耳聋，在过去由于人为的原因造成儿童听力障碍残疾的教训也是较多的。 2）产生链霉素过敏反应的人很少，但还是有的。 轻的出现发热、药物性皮疹，严重的会发生剥脱性皮炎（是一种全身性的严重的皮肤病），甚至过敏性休克。 所以，有链霉素和其他药物过敏史者不用或慎用。 辽宁石油化工大学毕业设计（论文）用纸 7 3）前面已介绍过链霉素属氨基糖苷类抗菌素，对肾脏的毒性较多，肾功能有损害的病人应该少用和不用，即使一定要用，必需经常查验肾功能和尿常规，老年人因药物血浓度维持时间比年轻者长，所以， 应用链霉素要减量和谨慎使用，并进行严密观察。 4）有的病人可以出现口唇周围和面部的麻木感。 轻者不须停药，重者必需在专门医师的指导下减量或停药。 链霉菌产生的抗生素 链霉菌可以产生多种二次代谢物，包括各种物质的分解酵素及抗生物质。 这些代谢产物除了可用在人体的医药以及当成家畜饲料的添加物外，在农作物生产方面，也可做为植物保护之用。 链霉菌是已知放线菌 (actinomycetes)中最大的族群，可产生高达一千多种的抗生物质，许多重要的抗生素如放线菌素、链霉素、四环霉素、保米霉素、维利霉素、嘉赐霉素及康霉素等 ，都可由链霉菌生产。 一般而言，农用抗生素具有较低毒性及残留性质，可以抑制病原微生物的生长和繁殖，或者能改变病原菌的形态而达到保护作物的效果。 生物农药中很大一部分是农用抗生素，而链霉菌产生的次生代谢产物又在农用抗生素中占有重要地位，多种链霉菌次生代谢产物被研制成农用抗生素在生产上大力推广，如井冈霉素、春雷霉素、中生菌素等在植物病虫害防治方面取得的效果得到了大家的公认。 链霉菌产生的抗生素种类繁多且结构复杂，从结构上区分，大致可把农用抗生素分为下列六大类： 1）氨基糖类抗生素：这类抗生素属于糖的衍生物，由糖或氨 基酸与其它分子结合而成。 在植物体内具有移行性，可干扰病原细胞蛋白质的合成，如链霉素、干扰素、白细胞介素等。 辽宁石油化工大学毕业设计（论文）用纸 8 2）四环霉素类抗生素：这类抗生素是由四个乙酸及丙二酸缩合环化而形成，可以抑制病原菌核糖体蛋白，如四环霉素。 3）核酸类抗生素：这类抗生素含有核酸类似物的衍生物，作用于病原菌的去氧核糖核酸合成系统，抑制其前驱物或酵素的合成，如保米霉素。 4）大环内酯类抗生素：它是由 12 个以上的碳原子组成，且成环状结构，通常可和细菌的 50 S 核糖体亚基结合，以阻断蛋白质的合成，如红霉素。 5）多烯类抗生素：由 25 ~ 37 个碳原子组成 大环内酯类抗生素，含有 3 ~ 7个相邻的双键，可与病原真菌细胞膜上的类固醇结合，有破坏细胞膜的功能，如治霉菌素。 6）多肽类抗生素：这类抗生素是把氨基酸用不同的肽键结合，经常形成网状结构，可以抑制病原菌细胞壁的合成，如纯霉素。 由于多数链霉菌具有分泌抗生物质或细胞外酵素的能力，可以有效抑制植物病原菌。 此外，少部分还具有促进植物生长或诱导植物产生抗病性的效果，因此链霉菌在生物防治应用上极具潜力 [27]。 链霉素遗传工程的其它应用 尽管链霉素的生物工程学重要特征是其产生抗生素能力的多样性， 但它们生产工业用酶的潜力也不可忽视。 链霉素作为葡萄糖异构酶的产生菌已占有重要地位，其它酶类如蛋白酶、纤维素酶、木质素酶、淀粉酶、角蛋白酶等也将逐步占据重要地位，并且利用重组 DNA技术来提高生产这种酶的能力具备巨大的潜力。 遗传工程技术问世以来，克隆外源基因，尤其是真核生物的基因大多使用大肠杆菌寄生系统。 然而大肠杆菌系统的不足之处是蛋白质产物不易外泌，人们尝试利用枯草杆菌 (Bacillus subtilis)及酵母作为寄主系统，但它们很强的胞外蛋白酶活性有给外泌异源基因的蛋白产物造成不利影响。 因此，人们逐渐注意 开发和理应链霉素作为遗传工程上表达和分泌异源基因产物的重要的寄主系辽宁。