年产100吨克拉霉素中间体518-1车间工艺设计毕业论文(编辑修改稿)

年产100吨克拉霉素中间体518-1车间工艺设计毕业论文(编辑修改稿)内容摘要：

(2′ , 4″O双三甲基硅烷基 )红霉素 A9[O(1乙氧基 1甲乙基 )]肟 (2) 英文名： (2′ , 4″Obis( trimethylsilyl))erythromycin A9O( 1ethoxy 1 methylethyl) oxime 化学结构、分子式及分子量 (1) 化学结构： (2) 分子式 ： [C48H94O14N2Si2] (3) 分子量 ： g/mol (4) 理化性质： ①外观：白色结晶性粉末 江西科技师范大学本科毕业论文 4 ②密度： ③沸点： ℃ ④闪点： ℃ 产品合成工艺路线的论证 对于红霉素中间体，其质量的好坏关系到原料药生产的收率和质量，而其质量的好坏不是检测出来的，是设计生产出来的。 为了找到符合经济、资源等条件，而且比较合理的工艺路线，要进行工艺论证。 作为大环内酯类常见的中间体，其生产工艺路线在国内外已经比较成熟。 红霉素 A肟分 子共有 6 个羟基、 1 个肟羟基和 1 个叔胺基的甲基化活性基团。 早起的文献报道，利用 CBz 来保护叔胺基，利用邻氯苄氯进行 9 位肟羟基的保护，这些方法的保护剂毒性较高、对环境不友好，且 6甲基化红霉素 A 收率较低，存在着诸多的副产物 (多甲基化产物和其他单甲基化产物 )，提纯步骤复杂。 之后发展为通过烯丙基来保护 9 位的肟羟基，通过硅烷化来保护 2′位的羟基、 4″位的羟基，此法收率有所提高，但存在去保护基的步骤条件苛刻 (如需要贵金属催化 )等问题，而且由于空间效应， 3′位的二甲胺基在甲基化的条件下难以转化为季铵盐。 于是，以硫氰酸红 霉素肟为原料，与氨水的碱性环境中生成红霉素 A 肟分子，通过 2乙氧基丙烯进行醚化反应保护 9肟羟基，再用三甲基氯硅烷进行硅烷化反应得到关键中间体 (2′ , 4″O双三甲基硅烷基 )红霉素 A9[O(1乙氧基 1甲乙基 )]肟 (5181)。 具体反应方程式如下： 江西科技师范大学本科毕业论文 5 本次设计是依据上述反应原理来进行的。 采用的工艺路线为：以硫氰酸红霉素肟为原料、氨水为 碱、二氯甲烷为有机溶剂进行游离反应后得到红霉素 A 肟，然后以红霉素 A 肟为原料，通过 2乙氧基丙烯进行醚化反应保护肟羟基，再用三甲基氯硅烷进行硅烷化反应，经离心、干燥后得到克拉霉素关键中间体 (5181)。 江西科技师范大学本科毕业论文 6 第 2 章 工艺流程设计及工艺过程 工艺概述 本设计的的生产工艺的操作方式采用的是间歇式操作，整个工艺总体上分为3 个工段，分别为：肟盐处理工段、 5181 反应工段和后处理工段。 具体包括 8个反应单元过程，分别为：游离反应、萃取洗涤、冷却浓缩、醚化与硅烷化反应、分层萃取、浓缩与顶蒸、离心、干燥。 工艺流程设计 肟盐处理反应工段 (1) 游离反应 ①打开二氯甲烷中转罐 (V0302)进料阀，把回收合格的二氯甲烷或大贮罐内的新二氯甲烷用泵打入中转罐 (V0302)，将中转罐中的二氯甲烷用泵打入反应釜(R0101)中。 ②关闭中转罐进料阀、放料阀，关闭反应釜 (R0101)上进料阀。 ③然后打开反应釜人孔盖，投放肟盐，并搅拌，氨水高位罐 (V0301)内用泵抽入 600L 氨水备用。 ④然后打开氨水高位罐 (V0301)的底部放料阀，把氨水放入反应釜 (R0101)中，同时观察物料的溶解状况。 ⑤搅拌 30min，使物料全部溶解。 ⑥停止搅拌，静置 30min，分层。 有机层分入下面的中转罐中。 (2) 萃取洗涤 ①水层加入 300L 二氯甲烷，并搅拌，搅拌 10min，静置 30min 后分层，有机层并入前面的有机层中。 ②水层再加入 300L 二氯甲烷，并搅拌，搅拌 10min，静置 30min 后分层，有机层并入前面的有机层中，水层排弃。 ③用泵将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜 (R0102)中。 ④转料结束，打开水管，放入 1000L 水，搅拌 10min，静置 30min 后分层，有机层放入下面的中转罐中，水层排放。 ⑤用泵再将中转 罐中的二氯甲烷层打入反应釜 (R0102)中。 ⑥转料结束，打开水管，放入 1000L 水，搅拌 10min，静置 30min 后分层，江西科技师范大学本科毕业论文 7 有机层放入下面的中转罐中，水层排放。 ⑦用泵再将中转罐中的二氯甲烷打入反应釜 (R0102)中。 ⑧转料结束，打开水管，放入 1000L 水，搅拌 10min，静置 30min 后分层，有机层放入下面的中转罐中，水层排放。 ⑨萃取洗涤结束。 (3) 浓缩冷却 ①用泵将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜 (R0103)，静置 30min 后用氮气压入浓缩釜 (R0103)中。 ②转料毕，关闭进料阀和排空阀，打开 二氯甲烷蒸出阀门和接收罐排空阀。 ③开始升温，常压蒸馏；控制浓缩釜内温在 ℃之间进行蒸馏，同时控制热水温度在 65℃。 ④当蒸至有物料析出时，停止蒸馏，取样检测水分（水分≤ ％），如不合格，适当补加新鲜的二氯甲烷，然后继续蒸馏直到水分≤ ％。 ⑤蒸馏结束补加水分≤ ％的二氯甲烷分散，再测水分≤ ％。 ⑥水分合格后，用氮气压入反应釜。 5181 反应工段 (1) 醚化和硅烷化 ①夹套蒸汽烘釜 (R0104)，烘至釜内温度 ℃后关闭锅底阀，继续加热至釜内温度超过 ℃，视釜内至干时停止加热，冷却至 ℃时即应盖住投料盖，单留放空阀，并用氮气保护。 ②反应釜烘好后，打开反应釜 (R0104)进料阀，接受肟盐处理物，待接受完毕。 关闭进料阀，打开投料盖取样检测（水分≤ ％）。 如遇水分＞ ％，用热水带水至水分≤ ％以下，再补二氯甲烷至反应量。 ③打开盐水进出阀降温度，降温度至 ℃时，打开投料盖压去夹套盐水，快速投入 80kg 吡啶盐酸盐。 ④搅拌 10min 后，再加入 75kg 2乙氧基丙烯。 ⑤夹套热水升温 ，当釜内温度升温至 ℃时，控 制夹套热水进出阀，让釜内温度控制在 ℃，待物料澄清后计时保温 30min。 ⑥保温毕，打开投料盖，投入咪唑 82kg，搅拌反应 60min。 ⑦盐水降温至 ℃时，开始均匀而缓慢的滴加 87kg 三甲基氯硅烷，江西科技师范大学本科毕业论文 8 控制釜内温度 ℃之间，约 60min 滴加完毕。 ⑧滴毕，压掉夹套盐水，开热水阀升温，控制釜内温度 ℃，搅拌30min 保温。 ⑨保温毕，关闭回流阀，加入饮用水 250L，搅拌 15min，静置 30min 分层。 ⑩用氮气将釜内料液压至萃取釜 (R0105)，上层 水溶液放入中转罐。 上层咪唑水溶液放入中转罐，结束后，反应釜关底阀，加入 700L 饮用水清洗反应釜，清洗后压入萃取釜。 (2) 分层萃取 ① 5N 碱液（ 50kgNaOH/200kg 饮用水）配制好后打入高位槽 (V0305)中。 ②降温至萃取釜 (R0105)内温度为 ℃时，缓慢而均匀加入已配制好的 5N 碱液（控制釜内温度 ℃），打开投料盖测 pH 值，碱液用量以料液pH 值为 为终点， pH 调毕，搅拌 5min，静置半小时，复测 pH（ pH值应为 ），分层。 ③打开缸底阀，将 下层料层用氮气压入中转釜，将釜内乳化层及上层用回收的 400L 二氯甲烷萃取，搅拌 10min，静置 20min,分层。 将下层有机层连乳化层一起压入中转釜，压入完毕关掉中转釜进料阀，打开萃取釜底阀，将上层水排如废水沟。 ④中转釜的有机层再加入 700L 饮用水，搅拌 10min，测 pH（ pH值应为），静置 30min,分层，有机层转入萃取釜 (R0106)，水层排放。 ⑤将配制好的盐水用泵输送进入萃取釜 1200L，搅拌 5min 后，静置 30min，分层，用氮气把萃取釜的有机层物料压入中转釜，测水层 pH（ pH 值应为 ），水层弃去。 ⑥有机层再用已配好的盐水 1200L 打入中转釜洗涤、搅拌 5min,静置 30min分层，将下层有机层和乳化层用氮气压入萃取釜，压毕，测水层 pH≤ 8，将上层水层排入废水沟，萃取釜的有机层静置 45min 后，用氮气压入中转釜。 后处理工段 (1) 浓缩与顶蒸 ①料液转移完毕，浓缩釜 (R0107)改为夹套热水升温常压蒸馏状态，常压蒸出二氯甲烷，到储罐 (V0309 和 V0310)浓缩至釜内温度 ℃料液绸厚时，调整相关阀门和真空泵，改为减压蒸馏，蒸出的二氯甲烷放入到储罐 (V0310 和江西科技师范大学本科毕业论文 9 V0311)，直至釜内固体料析出继续减压蒸馏 1 小时，取样送检 5181 含量。 ②取样毕，在每个浓缩釜中加入 50L 甲苯顶蒸至无馏分，蒸出的甲苯用氮气压入甲苯回收洗涤釜，控制釜内温度不超过 ℃，得到粗品。 (2) 离心 当温度最终降至 20℃时，将浓缩料液出料于离心机，加入适量的水进行多次洗涤，离心得到的母液在母液沉降池沉降后，用离心机将其抽至母液沉降罐沉降后将上层清液吸去，洗涤至 pH 值为 ，检测水分≤ 10%时送入烘箱干燥。 (3) 干燥 将检测符合标准的物料送入烘箱，经水分、杂质检测合格后得到 克拉霉素中间体成品，送至仓库储存。 工艺流程框图 肟盐处理反应工段工艺流程框图 图 21 肟盐处理反应工段工艺流程框图 肟盐 水层 洗涤 水层 合并有机层 饮用水 浓缩 分层 分散 肟 游离反应 氨水 CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 江西科技师范大学本科毕业论文 10 5181 反应工段和后处理工段反应流程图 图 22 5181 反应工段和后处理工段反应流程图 饮用水 TMSCl 咪唑 离心 咪唑 甲苯回收 顶蒸 CH2Cl2回收 洗涤 浓缩 有机层调 PH 甲苯 分层 结束反应 硅烷化反应 水层 盐水 有机层 碱液 醚化反应 处理物 乙氧基丙烯 Py HCl 干燥 产品 江西科技师范大学本科毕业论文 11 第 3 章 物料衡算 概述 在初步确定的工艺流程后，从定性估计转入定 量计算。 通过对工艺流程中各部分重要生产工段详细的物料衡算，得到原料、辅料、产品及中间损失相关量的关系，从而计算出进入与离开每一过程或设备的各种物料数量、组成，以及各组分的比例。 车间物料衡算的结果是车间能量衡算、设备选型、确定原材料消耗定额、精化管道设计等各种计算项目的依据。 对于已经投产的生产车间，通过物料衡算可以寻找出生产中的薄弱环节，为改进生产、完善管理提供可靠的依据，并可以作为检查原料利用率及三废处理完善程度的一种手段。 物料衡算的原理 物料衡算的理论依据是质量守恒定律。 对任何一个体系，物料平 衡关系式可表示为： 输入的物料量 输出的物料量 反应消耗的物料量 +反应生成的物料量 =积累的物料量。 物料衡算的基准与任务 衡算基准 设计物料衡算的时间基准是天，质量基准是 kg。 设计任务 (1) 设计任务：年产 100 吨克拉霉素中间体 5181 车间工艺设计 (2) 工作日： 330 天 /年， 1 天 2 批 (3) 产品净含量： 99% (4) 含水量： % (5) 则每天的净产量为： 克拉霉素中间体的日净产量 年工作日 1000克拉霉素中间体净含量年产量  300000%9900 330 11 各步骤收率 (1) 肟盐处理工段各步骤收率 江西科技师范大学本科毕业论文 12 所以肟盐处理工段收率为： ==93% (2) 5181 反应工段各步骤收率 所以肟盐处理工段收率为： ==94% (3) 后处理工段各步骤收率 所以肟盐处理工段收率为： ==97% 表 31 各反应单元收率和总收率一览 表 反应工段 反应单元 各反应单元收率 各反应工段收率 总收率 肟盐处理 游离反应 95% 93% 85% 萃取洗涤 99% 冷却浓缩 99% 5181 醚化与硅烷化 95% 94% 后处理 99% 萃取干燥 蒸馏浓缩 99% 98% 离心 98% 干燥 98% 综上所述，得总收率 = ==85%，所以理论克拉霉素中间体日产量为 300/85%=。 各反应单元 游离反应 化学方程式： 化学名称：硫氰酸红霉素肟 二氯甲烷氨水 红霉素 A 肟 分子量：。