具有抗菌活性的螺环化合物的合成毕业论文(编辑修改稿)

具有抗菌活性的螺环化合物的合成毕业论文(编辑修改稿)内容摘要：

me14）。 (Scheme14) 尽管这种方法是非常使用和重要的，但它往往需要一些苛刻的反应条件或一些贵重金属试剂的参与，因此研究烯烃化的反应、改善烯烃化的方法是必要的，提出一种新颖、简单而高效的烯烃化方法也是非常有价值的。 羰 基烯烃化的研究进展 Wittig 和 Geissler[11]于 1953 年首次报道了磷叶立德与羰基化合物的反应，这也是羰基烯烃化最常用的方法之一（ Scheme15）。 (Scheme15) 5 HornerWadsworthEmmon[12]反应利用磷酸酯具有稳定碳负离子的性质，从而应用到羰基烯烃化的反应中，它比传统的 wittig 反应具有更广泛的适用性，且磷酸酯所转化的副产物具有较好的水溶性易于除去，这也是传统 wittig 反应不可比拟的 (Scheme16)。 (Scheme16) Peterson 反应 [13]是 Peterson， 在 1986 年发现的一种重要且应用广泛的羰基烯烃化的方 法。 这是一个基于硅叶立德的利用 α硅碳负离子与羰基化合物反应来实现转变的过程 (Scheme17)。 (Scheme17) Julia 反应 [14]是基于硫叶立德来实现羰基烯烃化的方法，此反应一般包括亲核进攻和还原消除两个独立的过程 (Scheme18)。 (Scheme18) Michael 加成 l， 4共轭加成反应是形成新的 CC、 CN、 CO、 CS键 的重要有机化学反应之一。 一个亲电的共轭体系和一个亲核的碳负离子进行 1， 4共轭加成的反应 (Scheme19)，称为Michael加成：亲电的共轭体系被称为受体 (acceptor)，亲核的碳负离子被定义为供体(donor)[15]。 (Scheme19) Michael加成反应供体的研究范围比较广泛，如活性亚甲基化合物 [16]。 一些特殊的金 6 属试剂，如有机锌试剂、有机铝试剂以及格氏试剂同样也可以作为 Michael加成反应的供体。 近年通过来对 金属试剂参与的 Michael加成反应的研究，设计开发合成了很多具有重要作用的高效配体，大大推动了不对称有机化学研究。 常用的 Michael 加成反应是在碱性条件下进行的，机理如图所示 (Scheme110)。 而随着有机化学的发展，一些 Lewis 酸、有机小分子催化剂或者其它一些金属催化剂也被用于促进 Michael加成反应，尤其是不对称 Michael加成反应一直是最近二十年来研究的一个热点 [17]。 A, Y=CHO, C=O, COOR, NO2, CN B=NaOH, KOH, EtONa, tBuOK, NaNH2, Et3N, OH (Scheme110) Michael加成的研究进展 一般而言 ， 供电体的酸度大，则易形成碳负离子，其活性也大；而受电体的活性则与α,β不饱和键上连接的官能团的性质有关，官能团的吸电子能力越强 ， 活性也越大。 因而同一加成产物可由两个不同的反应物组成。 例如，供电体丙二酸二乙酯和苯乙酮相比，前者酸性较后者大，若采用哌啶或吡啶等弱碱催化，且在同一条件先反应，则前者可得收率很高的加成物，而后者较困难 (Scheme111)。 (Scheme111) Michael加成中可选用的碱催化剂种类很多 [18]，如醇钠、氢氧化钠、金属钠砂、氨基钠、钠氢、哌啶、吡啶、三乙胺以及季铵碱等。 碱催化剂的选择与供电体的活性和反应条件有关。 除了碱催化剂外，该反应也可在质子酸、 Lewis 酸、氧化铝等催化剂下进行。 例如 2氧代环己基甲酸乙酯与丙烯酸乙酯在三氟甲磺酸催化下，可高产率的生成 1,4加成产物 (Scheme112)。 7 (Scheme112) 经典的 Michael 加成常在质子性溶剂中在催化量碱的作用下进行，但近来的研究表明，等物质的量的碱可将活性亚甲基转化成烯醇式，则反应收率更高，选择性更强 [19]。 硝基的还原 硝基化合物还原为相应的氨基化合物是精细化工生产制备胺的常用法。 硝基还原制备胺由于其操作简便、原料便宜易得而广泛应用。 实现这一过程的方法很多，主要有催化加氢法、金属还原法、硫化物还原等。 催化加氢法 在工业上， 采用加氢还原方法还原制备胺的工艺有两种，即气相加氢法和液相加氢 法。 .气相加氢法仅适用于沸点较低、容易气化的芳香族硝基化合物的还原；液相加氢法不受硝基化合物沸点的限制，适用范围更广。 李良助 [20]认为在 H2 和催化剂的作用下、首先生成亚硝基化合物，进一步可生成羟基胺化合物，最后得到氨基化合物。 反应中它们可相互结合生成氧化偶氮、偶氮、氢化偶氮等化合物 (Scheme113)。 (Scheme113) 催化加氢还原反应生成的物质从亚硝基物到芳香胺变化，其转化率和选择性与催化剂的种类和 H2 的用量有关。 常用的催化剂有 Pd/C、 RaneyNi[21]等。 有机物的结构与加氢活性有一定关系，在大部分情况下，醛基、硝基和氰基较易加氢，而芳环较难加氢。 通常加氢还原的温度越高，反应速度越快；但在液相加氢反应中，在某一温度范围内，反应速度会随着温度的上升而显著加快 [22]，若再提高温度，则反应速度的变化不大。 例如，间二硝基苯液相加氢为间二苯胺 (Scheme114)： 8 (Scheme114) 用乙醇作溶剂时，温度转折范围为 120℃ 125℃。 加氢还原时，还应注意温度过高可能改变反应的方向，例如硝基苯气相加氢时，要求控制反应温度在 250℃ 270℃ 为宜，若温度高达 280℃ 300℃ ，可引起有机物的焦化 [23]，同时发生副反应。 压力对加氢反应有很大的影响 [24]， 在气相加氢时，提高压力相当于增大氢的浓度，因此反应速度可以按比例加快；对于液相加氢 ， 实际上是溶解在液相中的那部分氢参与反应。 根据测定，在不太高的氢气压力下，液体 中的氢的浓度时符合亨利定律的，因此提高氢气压力，反应速度也会明显加快。 金属还原法 铁屑还原优点是工艺简单、适用面广、副反应少、对设备要求低等，二甲苯胺、间氨基苯磺酸及一些萘系胺类中间体仍用该法生产。 但生成大量含芳胺的铁泥和废水、体力劳动繁重 ， 产量较高或毒性较大的芳胺正逐步为加氢还原法所代替。 还原过程：在有效搅拌下，向含有电解质的水溶液中分批交替地加入硝基化合物和铁屑，在沸腾温度下进行反应。 理论解释： 4 ArNO2 + 9 Fe + 4 H2O → 4 ArNH 3 + 3 Fe3O4 Fe ＋ H2O → Fe(OH) 2 + [H]初生态 Fe 屑还原可以实现分步还原：－ NO2 → － NO → － NH2－ OH → － NH2 Fe → Fe(OH) 2（绿色） → Fe(OH) 3（棕色） → Fe 3O4 （黑色） 芳香族硝基化合物环上的取代基不同，还原反应活性不同。 吸电子基团使氮上的正电荷增加，接受电子能力增强，反应容易进行 [25]；给电子基团使氮上的正电荷减少，受电子能力减弱，反应不易进行。 用该法还原硝基化合物一般用水作介质，水也是硝化反应中氢的来源。 对于某些硝基物， 需要加入有机溶剂来增加硝基物的溶解度，提高反应活性。 反应所用铁粉为灰铸铁，其中的杂质与铁在电解质中形成微电池，促进铁的电化腐蚀，加快反应速率。 另外灰铸铁质脆，易被粉碎，增加接触面积，加快反应速率。 另外反应容易需要加入适量电解质，提高导电能力和加速铁的腐蚀过程，适当增加电解质的浓度可使还原速度加快，浓度过高，则将使还原速度减慢 [26]。 虽然使用 NH4Cl和 FeCl2 时还原速度 9 最快，在某些情况下也需要采用其他电解质。 如在下面的反应中，采用醋酸亚铁作电解质防止酰基水解 [27](Scheme115)。 (Scheme115) Hung[28]等研究铁粉还原降解硝基苯动力学时发现超声波的使用可以提高反应的速率。 主要是由于声学上的空化作用，一方面增加金属的活化，另一方面加快反应物、中间产物传递到金属表面的速率。 还原 1 mol 硝基物为氨基物理论上需要 2. 25 mol Fe，实际用量为 3~4 mo1 将 2,4硝基氟苯还原 2氟 5 硝基苯胺，还原铁粉与硝基物的摩尔比在~3. 5 之间为宜，且应分批加入 [29]。 用含硫化物还原 反应比较缓和、选择性地部分还原、吸电子基团的存在有利于硝基的还原、使硝基完全还原反应温度 100℃ ，硫化碱过量 1020％。 在硫化碱还原中，硫化物是电子攻击者，水或醇是质子的供给者，还原反应后硫化物被氧化成硫代硫酸盐 [30]。 常用的硫化物有硫化钠、硫氢化钠和多硫化钠，硫化铵、硫氢化铵、多硫化铵；硫化锰、硫化铁等。 理论解释： 4 ArNO2 + 6 S2 + 7 H2O → 4 ArNH 2 + 3 S2O32 + 6OH 通过实验测得，以 NH2HS 和 NaHS 水溶液的碱性最弱 [31]，而 Na2S， Na2S2 及多硫化钠水溶液的碱性较强。 使用 Na2S 为还原剂，在反应过程中有羟基生成，碱性增加，使用NaHS 和 Na2S2 为还原剂，反应过程中，碱性不增加。 因此需要控制碱性时，用 Na2S2 为好，此外可以通过加入一些强酸弱碱盐来调节碱度 [31]，如： NH4Cl、 MgSO4 等。 硫化碱还原法由于反应时放出有害气体，对环境和人体有很大污染 .金属氢化物还原法如硼氢化钠、四氢铝锂等，氰基、卤素、酯基、碳碳双键等的存在并不受到影响，反应的选择性好，但此还原法还原试剂价格较贵，制约了其发展。 合成设计 通过对以上反应机理的 研究，本论文计划由 1苄基 4哌啶酮通过羰基烯烃化、 1,4共轭加成反应、硝基还原等一系列反应，制得目标化合物 8苄基 2,8二氮杂螺 [4,5]癸烷 3酮。 10 第 2 章 乙基 2(1苯基哌啶 4亚基 )乙酸酯 的合成 试剂与仪器 Bruker 400。